Фармакологические свойства ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

фармакодинамические параметры. Верапамил, синтетическое производное папаверина, является недигидропиридиновым блокатором медленных кальциевых каналов L-типа. Эффекты верапамила вызваны селективным ингибированием трансмембранного тока Ca2+ в клетках миокарда, гладких мышцах стенки коронарных и системных артерий и внутрисердечной проводящей системы.

Верапамил замедляет проведение возбуждения и продлевает эффективный рефрактерный период внутри АV-узла в зависимости от скорости проведения возбуждения. Этот приводит к урежению желудочкового ритма у пациентов с трепетанием предсердий и/или мерцательной аритмией и быстрым ответом желудочков. Прерывая повторный вход возбуждения в AV-узле (механизм re-entry), верапамил восстанавливает нормальный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Верапамил не влияет на проведение возбуждения через дополнительные пути; не изменяет нормальный потенциал действия в предсердиях или время проведения возбуждения в области межжелудочковой перегородки, однако снижает амплитуду, скорость деполяризации и проводимость в гипополяризованных волокнах. Верапамил оказывает местный анестезирующий эффект, в 1,6 раза превышающий таковой прокаина.

Снижение тонуса гладких мышц сосудов предотвращает спазмы коронарных артерий как в участках с нормальным кровотоком, так и в зонах ишемии.

Верапамила гидрохлорид оказывает антигипертензивное действие, вызывая периферическую вазодилатацию и снижая ОПСС без рефлекторной тахикардии. Верапамил не ослабляет гемодинамический ответ на изометрическую или изотоническую нагрузку.

Верапамил снижает потребление кислорода миокардом, непосредственно оказывая влияние на энергозатратные метаболические процессы в кардиомиоците (путем незначительного снижения ЧСС и сократительной способности сердечной мышцы) и опосредованно уменьшая ОПСС (за счет снижения постнагрузки как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке).

Верапамил повышает эффективность механической работы сердца.

У большинства пациентов, в том числе с органическими заболеваниями сердца, отрицательному инотропному действию верапамила противодействует снижение постнагрузки, и сердечный индекс обычно не снижается.

Введение верапамила не влияет на общий уровень кальция в плазме крови.

После однократного в/в введения верапамила гемодинамические эффекты достигают пика в течение 5 мин и сохраняются в течение 10–20 мин; эффекты влияния на AV-узел проявляются через 1–2 мин, достигая максимума через 10–15 мин, и сохраняются в течение 10–20 мин. Воздействие на AV-узел может продолжаться до 6 ч. Обычно используемые в/в дозы 5–10 мг верапамила вызывают кратковременное, как правило бессимптомное снижение нормального системного АД, ОПСС и сократимости миокарда; давление наполнения левого желудочка слегка повышено.

Фармакокинетические параметры. После в/в инфузии у человека верапамил выводится биэкспоненциально с быстрой ранней фазой распределения (Т½ около 4 мин) и более медленной терминальной фазой элиминации (Т½ 2–5 ч). Введенный в/в верапамил быстро метаболизируется.

У здоровых людей перорально введенный верапамил (>90%) быстро всасывается в тонкой кишке. Около 90% верапамила связывается с белками плазмы крови. Биодоступность составляет 20–35% (увеличивается при многократном применении). Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Т½ составляет 3–7 ч при однократном приеме и 4,5–12 ч — при курсовом. Многократное введение per os 120 мг верапамила каждые 6 ч обусловливает содержание верапамила в плазме крови в диапазоне 125–400 нг/мл.

Подвергается интенсивному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450, при первом прохождении через печень с образованием 12 метаболитов. Основными метаболическими путями верапамила являются N-деалкилирование (с помощью CYP 3A4 и CYP 1A2) и N-деметилирование (CYP 3A4). В количествах, превышающих следовые, в плазме крови определяется только метаболит верапамила норверапамил (проявляет 20% сердечно-сосудистой активности исходного соединения). Приблизительно 70% введенной дозы верапамила экскретируется в течение 5 сут с мочой. С калом — 16%. Около 3–4% дозы выводится из организма в неизмененном виде. Ни верапамил, ни норверапамил не удаляются при проведении гемодиализа.

Т½ увеличивается у лиц пожилого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм замедляется, а Т½ увеличивается до 14–16 ч.

Показания ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

таблетки

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

трепетание/фибрилляция предсердий с быстрым AV-проведением (кроме синдрома WPW);

стабильная стенокардия напряжения;

стенокардия покоя;

вазоспастическая стенокардия;

постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности при наличии противопоказаний к назначению блокаторов β-адренорецепторов;

АГ.

Р-р

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

фибрилляция предсердий (кроме синдрома WPW);

нестабильная стенокардия у пациентов при наличии противопоказаний к назначению нитратов и/или блокаторов β-адренорецепторов (в том числе вазоспастическая стенокардия);

АГ;

гипертонический криз.

У детей применяют при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

Применение ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

таблетки. Дозу подбирают индивидуально. Таблетку принимают целиком, в положении сидя или стоя, во время или сразу после приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые и подростки с массой тела >50 кг

Терапия ИБС, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий: суточная доза — 120–480 мг (в 3–4 приема).

Терапия АГ: суточная доза — 120–360 мг (в 3 приема).

Дети (исключительно при сердечных аритмиях)

<6 лет: суточная доза — 80–120 мг (в 2–3 приема).

6–14 лет: суточная доза — 80–360 мг (в 2–4 приема).

При снижении функции почек верапамила гидрохлорид применяют с осмотрительностью.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью, с низких доз (40 мг 2–3 раза в сутки на начальном этапе).

Отмена препарата после продолжительного лечения должна быть постепенной.

Длительность лечения определяется индивидуально врачом.

Р-р вводят в/в медленно (≥2 мин; под наблюдением медицинского персонала, с контролем ЭКГ и АД).

Если верапамил пациенту с нестабильной стенокардией в качестве стартового лечения вводят в/в, необходимо как можно быстрее осуществить переход на пероральный прием препарата.

У взрослых и подростков с массой тела >50 кг стартовая доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, составляет 2 мл; при необходимости через 5–10 мин вводят еще 2 мл.

Возможно дальнейшее капельное введение в течение 1 ч 2–4 мл Верапамила-Дарница, разведенных в 0,9% р-ре NaCl либо 5% р-ре глюкозы (с рН <6,5).

При в/в введении средняя суточная доза: ≤100 мг верапамила гидрохлорида.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью.

Дети. При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед в/в введением необходимо проведение дигитализации.

Доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, у детей:

новорожденные — 0,3–0,4 мл;

грудной возраст — 0,3–0,8 мл;

1 год — 5 лет — 0,8–1,2 мл;

6–14 лет — 1–2 мл.

Детям 1-го года жизни Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, вводят только по жизненным показаниям при отсутствии других вариантов терапии.

Применение Верапамила-Дарница отменяют немедленно после наступления результата.

Противопоказания ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

инфаркт миокарда (в острой фазе) с осложнениями (сердечная недостаточность, снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.);

тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или AV-блокада (II и III степень), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.;

синдром слабости синусового узла (СССУ), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

сердечная недостаточность (стадия декомпенсации);

фибрилляция предсердий с сопутствующим синдромом WPW;

гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или другим его составляющим.

Противопоказано в/в введение на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов (исключение — проведение реанимационных мероприятий).

При острой коронарной недостаточности в/в введение верапамила должно быть тщательно обосновано (исключить инфаркт миокарда) с обязательным контролем состояния больного.

Побочные эффекты ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

абдоминальная боль и дискомфорт, ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, гингивит и кровоточивость десен;

гепатит (с преходящим повышением активности ферментов печени);

снижение толерантности к глюкозе;

тиннитус, головокружение; головная боль, обморок, заторможенность, сонливость, повышенная утомляемость, астения, депрессия, тревожность, экстрапирамидные нарушения, синдром Паркинсона, хореоатетоз, парестезии, тремор, судороги;

AV-блокада (любая степень), снижение ЧСС (≤50 уд./мин) или повышение ЧСС (≥90 уд./мин), сердечная недостаточность (увеличение выраженности или возникновение); стенокардия, инфаркт миокарда, выраженное снижение АД, нарушения ритма сердца, приливы крови, периферические отеки;

реакции гиперчувствительности;

отек Квинке, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфная эритема, сыпь (пятнисто-папулезная), крапивница, алопеция, эритромелалгия, зуд, пурпура, фотодерматит, повышенное потоотделение;

боль в мышцах, суставах, мышечная слабость, обострение myastenia gravis, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна;

эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея;

увеличение массы тела, агранулоцитоз, преходящая (на фоне Cmax  в плазме крови верапамила) потеря зрения, отек легких, бессимптомное снижение содержания тромбоцитов (<150⋅109/л).

У новорожденных и детей грудного возраста после в/в введения редко — выраженные нарушения гемодинамики (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Особые указания ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

снижение АД ≤90/60 мм рт. ст. (как правило транзиторное и бессимптомное) часто отмечается при в/в введении верапамила гидрохлорида.

Возможно развитие AV-блокады (II–III степень), выраженное снижение ЧСС и асистолия (у пациентов с СССУ). У пациентов без СССУ асистолия как правило кратковременная (с самостоятельным возвращением к AV-ритму либо нормальному синусовому ритму).

В случае развития AV-блокады II–III степени (либо блокады ножек пучка Гиса) необходимо снизить дозу либо отменить применение верапамила.

Возможно острое ухудшение состояния у больных сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени. Пациентам с нетяжелой сердечной недостаточностью с целью контроля состояния показано предварительное применение сердечных гликозидов и диуретиков. Необходимо наблюдение относительно развития AV-блокады и снижения ЧСС (≤50 уд./мин) при сочетанном применении с сердечными гликозидами.

В течение периода за 48 ч до и 24 ч после введения верапамила гидрохлорида не применяют дизопирамид.

Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, в начале терапии применяют исключительно в условиях стационара (с возможностью проведения реанимации) с наблюдением за состоянием пациентов (ЭКГ, кардиомониторинг).

Таблетки Верапамил-Дарница содержат 31,4 мг лактозы моногидрата (необходимо принимать во внимание пациентам с непереносимостью некоторых сахаров).

Верапамил не применяют в I и II триместр беременности. Прием в III триместр беременности — в случае крайней необходимости, если польза от применения препарата превышает риск для матери и ребенка.

Верапамил в период кормления грудью применяют исключительно при крайней необходимости для матери.

Детям верапамила гидрохлорид, р-р для инъекций, применяют с осмотрительностью.

Возможно нарушение реакции при выполнении деятельности, требующей усиленного внимания и быстроты реакций.

Взаимодействия ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

сочетанное применение с верапамилом:

•противоаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов — кардиоваскулярный эффект суммируется (выраженное снижение АД, ЧСС, AV-блокада, сердечная недостаточность — усиление либо возникновение);

•снижается пероральный клиренс хинидина. Возможно снижение АД ≤90/60 мм рт. ст., развитие отека легких (у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией);

•клиренс флекаинидина в плазме крови изменяется минимально (<≈10%);

•у больных стенокардией увеличивается AUC (≈32,5%) и Сmах (≈41%) метопролола, AUC (≈65%) и Сmах (≈94%) пропранолола;

•антигипертензивные, мочегонные средства, вазодилататоры — усиление гипотензивного эффекта;

•противовирусные (ВИЧ) средства — возможно повышение в крови содержания верапамила;

•карбамазепин — повышение уровня карбамазепина, развитие его нейротоксических побочных эффектов. Повышение AUC карбамазепина (≈46%) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией;

•литий — повышение нейротоксичности;

•кларитромицин, эритромицин, телитромицин могут повысить уровень верапамила;

•рифампицин — возможно снижение гипотензивного эффекта. Уменьшение AUC (≈97%) верапамила, его Сmах (≈94%) и биодоступности после перорального применения (≈92%);

•увеличивается экспозиция колхицина (не сочетают);

•ингаляционные анестетики применяют с осторожностью;

•возможно усиление действия нейромышечных блокаторов;

•ацетилсалициловая кислота — вероятно повышение риска кровотечения;

•этанол — повышение его содержания в плазме крови;

•повышается уровень ловастатина, аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила (на ≈42,8%):

•симвастатин — увеличение AUC в ≈2,6 раза, Сmах — в 4,6 раза;

•взаимодействия с верапамилом не происходит у флувастатина, правастатина и розувастатина;

•повышается Сmах дигоксина на 45–53%, Сss — на 42%, AUC — на 52%;

•снижается клиренс дигитоксина;

•циметидин увеличивает AUC с соответствующим снижением клиренса верапамила;

•повышается Сmах глибурида (на ≈28%), AUC (на 26%);

•снижается пероральный и системный клиренс теофиллина (на ≈20%, у курильщиков — на 11%);

•увеличивается AUC (≈15%) имипрамина (на дезипрамин — активный метаболит — не влияет);

•при сочетанном пероральном применении у больных мелкоклеточным раком легких повышается AUC (≈89%) и Сmах (≈61%) доксорубицина;

•фенобарбитал повышает в 5 раз пероральный клиренс верапамила;

•мидазолам — увеличение AUC в 3 раза и Сmах (в 2 раза);

•буспирон — увеличение AUC и Сmах (в 3–4 раза);

•алмотриптан — увеличение AUC на 20%, Сmах (на 24%);

•циклоспорин — увеличение AUC, Сmах, Сss (на ≈45%);

•возможно повышение уровня эверолимуса, сиролимуса, такролимуса;

•грейпфрутовый сок увеличивает AUC и Сmах верапамила (T½ и почечный клиренс не изменяются);

•зверобой обыкновенный уменьшает AUC и Сmах верапамила.

Р-р верапамила гидрохлорида не смешивают с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. Не разводят р-рами с натрия лактатом в составе, а также любым раствором с рН >6,0.

Передозировка ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

проявляется значительной артериальной гипотензией, сердечными аритмиями, которые ведут к развитию шока и остановке сердечной деятельности, головокружением, ступором, снижением уровня калия в крови, гипергликемией, метаболическим ацидозом, гипоксией, кардиогенным шоком (с отеком легких), снижением почечной функции и судорогами.

Вне зависимости от времени, прошедшего после приема верапамила, проводят промывание желудка.

Осуществляют непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не проводят. Требуется проведение гемофильтрации и плазмафереза.

Специфический антидот — кальций. Вводят в/в 10–20 мл 10% р-ра глюконата кальция. При потребности — повторяют либо дополнительно осуществляют капельную инфузию.

В случае AV-блокады (II и III степень), синусовой брадикардии, остановки сердца — атропин, изопреналин, орципреналин или электрокардиостимуляция.

Устранение артериальной гипотензии — допамин (в дозе до 25 мкг/кг/мин), добутамин (в дозе до 15 мкг/кг/мин) или норэпинефрин; на ранних этапах — введение р-ра Рингера или 0,9% NaCl. Необходимая концентрация Ca2+ в плазме крови: верхняя граница нормы или несколько выше нормы.

Условия хранения ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

при температуре ≤25 °С в оригинальной упаковке. Не подвергать замораживанию.

Атеросклеротический (диффузный) кардиосклероз МКБ I25.1 Внутрішня медицина ... 2.02. Ішемічна хвороба серця Внутрішня медицина ... 2.06. Некоронарні хвороби серця Болезнь полового члена МКБ N48.9 Гипертоническая болезнь (ГБ) с поражением сердца и сердечной недостаточностью (СН) МКБ I11.0 Другие уточненные нарушения сердечного ритма МКБ I49.8 Другие хронические панкреатиты МКБ K86.1 Миокардит МКБ I51.4 Руководство по кардиологии ... 10. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с миокардитом Руководство по кардиологии ... Миокардит Наджелудочковая тахикардия МКБ I47.1 Руководство по кардиологии ... 16. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с наджелудочковыми тахикардиями Руководство по кардиологии ... Диагностика и лечение суправентрикулярных тахикардий Нарушение сердечного ритма МКБ I49.9 Пароксизмальная тахикардия МКБ I47.9 Фибрилляция и трепетание предсердий МКБ I48.9 Руководство по кардиологии ... 17. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с фибрилляцией (трепетанием) предсердий Руководство по кардиологии ... Диагностика и течение фибрилляции предсердий