Фармакологические свойства СТАЛЕВО

фармакодинамика. В соответствии с современными представлениями, симптомы болезни Паркинсона связаны с замещением допамина в полосатом теле. Допамин не проникает через ГЭБ. Леводопа, предшественник допамина, проходит ГЭБ и уменьшает выраженность симптомов болезни. Когда леводопу принимают без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей мере метаболизируется на периферии, и лишь небольшая часть принятой дозы достигает ЦНС.

Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы дофа-декарбоксилазы (ДДК), уменьшают периферийный метаболизм леводопы к допамину. Таким образом, большее количество леводопы достигает мозга.

Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять сниженную дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций, как тошнота.

В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, что ускоряет преобразование леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), которая является потенциально вредным метаболитом леводопы.

Энтакапон — обратный специфический ингибитор КОМТ, который главным образом действует периферически и разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, что приводит к увеличению AUC в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится продолжительней. Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, основанных на двойном слепом методе.

Фармакокинетика

Общие характеристики активных компонентов.

Абсорбция/распределение. Существуют значительные меж- и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. По сравнению с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15–33% в случае приема по отдельности от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40–70%, а энтакапона — 35% после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая многочисленными нейтральными аминокислотами, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы (0,36–1,6 л/кг) и энтакапона (0,27 л/кг) незначителен, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы крови лишь в незначительной степени, приблизительно на 10–30%, а карбидопа — примерно на 36%, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы крови (около 98%), главным образом с альбумином плазмы крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие лекарства, которые связываются экстенсивно (например варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной степени никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение. Леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием разных метаболитов, важнейшие пути — это декарбоксилирование ДДК и О-метилирование КОМТ.

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов (α-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовой кислоты и α-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты), которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизменяемая карбидопа составляет 30% общего выведения с мочой.

Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10–20%) и желчью/калом (80–90%). Основной метаболический путь — глюкуронизация энтакапона, а его активный метаболит — цис-изомер — составляет около 5% общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55–1,38 л/кг/ч, а энтакапона — в пределах 0,70 л/кг/ч. T½ леводопы составляет 0,6–1,3 ч, карбидопы — 2–3 ч и энтакапона — 0,4–0,7 ч для каждого ингредиента в отдельности.

Благодаря короткому T½ при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не отмечено.

Данные исследований in vitro с использованием микросомных препаратов печени человека свидетельствуют, что энтакапон ингибирует цитохром Р450 2С9 (IC50 ~ 4 мкмоль/л). Энтакапон незначительно или вообще не ингибирует другие типы изоферментов цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2Е1, CYP 3A и CYP 2С19).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты преклонного возраста. Если леводопу принимают без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов преклонного возраста интенсивнее, а выведение — медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы у молодых субъектов и лиц преклонного возраста является подобным, хотя AUC у субъектов преклонного возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Нет значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона между более молодыми пациентами (45–60 лет) и субъектами преклонного возраста (60–75 лет).

Пол. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.

Печеночная недостаточность. Метаболизм энтакапона медленнее у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести (класс А и Б по Чайлда — Пью), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациенты с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией должны принимать Сталево с осторожностью.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, можно применять более длительные интервалы дозирования Сталево.

Показания СТАЛЕВО

болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения (неустойчивость походки), вызванные недостаточностью дозирования, не стабилизированные при лечении леводопой/ингибиторами ДДК.

Применение СТАЛЕВО

таблетки следует принимать перорально независимо от приема пищи. В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, поэтому необходимо принимать целую таблетку.

Оптимальная суточная доза Сталево для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу Сталево необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих концентраций Сталево — 50/12,5/200, 100/25/200 или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Сталево с подобранной дозой. У пациентов, которые применяют меньше 70–100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Так как опыт применения общей суточной дозы >200 мг карбидопы ограничен, а максимальная рекомендуемая суточная доза энтакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Сталево составляет 10 таблеток для доз 50/12,5/200, 100/25/200 и 150/37,5/200 мг. Для доз 200/50/200 мг максимальная суточная доза составляет 7 таблеток.

Обычно Сталево применяют у пациентов, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов ДДК со стандартным высвобождением и энтакапона.

Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ингибитором ДДК (карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Сталево:

Режим перевода на Сталево пациентов, которые на данный момент не получают лечение энтакапоном. Возможность терапии препаратом Сталево в соответствующих дозах может быть рассмотрена у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы, состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением. Однако непосредственный переход с ингибитора леводопы/ДДК на Сталево не рекомендуется пациентам с дискинезией или тем, кто получает дозы леводопы выше 800 мг/сут. Этим пациентам рекомендуется проводить терапию энтакапоном отдельно и при необходимости корректировать дозу леводопы перед переводом на Сталево.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может потребоваться снижение дозы леводопы на 10–30% в начале применения препарата Сталево. Суточная доза леводопы может быть снижена расширением интервалов между применением препарата и/или снижением дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.

Коррекция дозы на протяжении курса лечения. Если необходима более высокая доза леводопы, следует рассмотреть повышение частоты приема доз и/или использование альтернативной концентрации Сталево в пределах рекомендаций по дозированию.

Если необходима низшая доза леводопы, общую суточную дозу Сталево необходимо снизить путем снижения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем снижения концентрации Сталево.

Если вместе с таблетками Сталево принимают другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.

Прекращение терапии препаратом Сталево. Если лечение Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить и пациента перевести на терапию леводопой/ингибиторами ДДК без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами необходимо повысить дозу других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы.

Применение в лечении детей. Безопасность и эффективность применения Сталево для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста не требуют специального подбора дозы Сталево.

Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. Больным с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентам, находящимся на диализе, терапию Сталево следует назначать с осторожностью.

Противопоказания СТАЛЕВО

повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или какому-либо другому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Узкоугольная глаукома. Феохромоцитома. Сопутствующий прием препарата Сталево вместе с неселективными ингибиторами МАО-A и МАО-B (например фенелзином, транилципромином). Сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-A и МАО-B со Сталево. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе.

Побочные эффекты СТАЛЕВО

выводы относительно профиля безопасности препарата. Наиболее часто возникают такие нежелательные реакции, как дискинезия (19% пациентов); нарушения со стороны ЖКТ, включая тошноту и диарею (15 и 12% соответственно); скелетно-мышечная боль и боль в мышцах и соединительной ткани (12%); изменение цвета мочи до красно-коричневого цвета (10%). При клинических испытаниях препарата Сталево или энтакапона в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК выявлены случаи желудочно-кишечного кровотечения (нечасто) и отека Квинке (редко). Случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром могут возникать при приеме Сталево, хотя ни одного случая во время клинических испытаний не выявлено.

Сводные данные о побочных реакциях

Следующие побочные реакции собраны из обобщенных данных 11 двойных слепых клинических исследований, участие в которых приняли 3230 пациентов, и постмаркетинговых данных с момента появления энтакапона на рынке для комбинированного применения энтакапона с леводопой/ингибитором ДДК.

Список нежелательных реакций, составленный по частоте их возникновения (самые распространенные приведены в начале списка) по таким обозначениям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–< 1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно судить по имеющимся данным, нет результатов проведенных клинических или эпидемиологических исследований).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма: часто — уменьшение массы тела*, снижение аппетита*.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, ночные кошмары*, тревожность, бессонница; нечасто — психоз, возбуждение*; частота неизвестна — суицидальное поведение, синдром допаминовой дизрегуляции.

Со стороны нервной системы: очень часто — дискинезия*; часто — обострение паркинсонизма (например брадикинезия)*, тремор, феномен «включения-выключения» (on-off), головокружение, дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль; частота неизвестна — злокачественный нейролептический синдром*.

Со стороны органа зрения: часто — расплывчатое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ИБС, кроме инфаркта миокарда (например стенокардия)**, нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, АГ; нечасто — инфаркт миокарда**, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны органов дыхания: часто — диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе*, сухость во рту*; нечасто — колиты*, дисфагия.

Со стороны печени: нечасто — изменение показателей функции печени*; частота неизвестна — гепатит с признаками холестаза*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь*, повышенное потоотделение; нечасто — изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота*; редко — ангионевротический отек; частота неизвестна — крапивница*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — скелетно-мышечная боль и боль в мышцах и соединительной ткани*; часто — мышечный спазм, боль в суставах; частота неизвестна — рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — хроматурия*; часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Общие нарушения: часто — боль в груди, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость; нечасто — общее недомогание.

*Нежелательные реакции, ассоциированные с энтакапоном или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором ДДК.

**Показатели инфаркта миокарда и других ИБС (0,43 и 1,54% соответственно) получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов с end-of-dose двигательными флуктуациями, получавших энтакапон.

Описание отдельных побочных реакций. Некоторые нежелательные реакции, вызванные энтакапоном, связаны с повышением допаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Снижение дозы леводопы приводит к уменьшению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, в частности диарея и изменение цвета мочи до красно-коричневого цвета, непосредственно связаны с активным веществом энтакапоном. Энтакапон также может изменять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко случаются судороги, но их казуальная связь не установлена.

Нарушение импульсного управления, включая патологическую склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное принятие пищи могут возникнуть во время лечения агонистами допамина и/или другими допаминергическими препаратами, содержащими леводопу, включая препарат Сталево.

Синдром допаминовой дисрегуляции — это аддиктивное расстройство, возникающее у некоторых пациентов, которые получали карбидопу/леводопу. У пациентов с этим синдромом наблюдается компульсивный паттерн злоупотребления допаминергическими средствами в дозах, превышающих необходимые для адекватного контроля моторных симптомов, что может в некоторых случаях привести к развитию тяжелой дискинезии (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и к случаям внезапного засыпания.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях позволяют постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Особые указания СТАЛЕВО

Сталево не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций.

Терапию препаратом следует назначать с осторожностью пациентам с ИБС, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной системы, бронхиальной астмой, заболеваниями почек или желез внутренней секреции, язвой желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальным узлом или с желудочковой аритмией в анамнезе необходим мониторинг сердечной деятельности, особенно в начале терапии или при повышении дозы.

У всех пациентов, которые применяют Сталево, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессии с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных с психозом в данный момент или в анамнезе.

Необходимо принимать меры безопасности при сопутствующем приеме антипсихотических средств со свойствами блокирования допаминовых рецепторов, в частности, внимание следует уделять антагонистам D2-рецепторов и наблюдать пациентов на случай исчезновения противопаркинсонического эффекта.

Следует с осторожностью применять Сталево у больных с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должно быть хорошо контролируемым, а пациента необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Сталево может вызывать ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Сталево пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Энтакапон вместе с леводопой может вызывать сонливость и эпизоды внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона, потому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе, которая требует скорости реакции.

В клинических исследованиях отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например дискинезию, отмечали чаще у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (бромокриптин), селегилин или амантадин, по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо.

Может возникнуть необходимость в коррекции доз других противопаркинсонических препаратов при назначении Сталево у пациентов, которые в данный момент не принимают энтакапон.

Редко возможно возникновение вторичного рабдомиолиза при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС). Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг при внезапной отмене или снижении дозы леводопы, особенно у пациентов, применяющих нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния (например возбудимость, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, неустойчивое АД) и повышенным уровнем КФК в плазме крови. В отдельных случаях развиваются лишь некоторые из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для надлежащей терапии ЗНС. После резкого прекращения приема противопаркинсонических средств сообщалось о синдроме, подобном ЗНС, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышение уровня КФК в плазме крови.

С момента появления энтакапона на рынке известно об отдельных случаях развития ЗНС, особенно при внезапном прекращении применения или снижении дозы энтакапона и сочетанного применения допаминергических препаратов. В проведенных исследованиях, в ходе которых применение энтакапона внезапно прекращали, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза не обнаружены. В случае необходимости замена препарата Сталево на леводопу и ингибитор ДДК должна происходить постепенно, может потребоваться повышение дозы леводопы.

При необходимости общей анестезии лечение Сталево может длиться, пока больному разрешено перорально принимать жидкость и лекарства. Если на некоторое время необходимо приостановить лечение, прием Сталево можно возобновить в той же суточной дозе сразу после того, как больной сможет принимать лекарства внутрь.

В период применения Сталево рекомендуется периодическое оценивание состояния функции печени, гематопоэтической, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

Пациентам с диареей в анамнезе необходим мониторинг массы тела во избежание избыточной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, возникающая при использовании энтакапона, может быть признаком колита. В этом случае применение препарата необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Необходимо тщательное наблюдение пациентов по развитию расстройств контроля над побуждениями. Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая патологическую склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивный прием пищи, которые могут возникнуть у пациентов, которые получают лечение допаминовыми антагонистами и/или другими допаминергическими лекарственными средствами, в составе которых находится леводопа, включая Сталево. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.

Синдром допаминовой дисрегуляции — это аддиктивное расстройство, вызывающее чрезмерное применение средства у некоторых пациентов, которые получали карбидопу/леводопу. Перед началом лечения пациентов и лиц, которые за ними ухаживают, необходимо предупредить о потенциальном риске развития синдрома дисрегуляции допамина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациентам с анорексией, астенией и уменьшением массы тела за короткий промежуток времени необходимо медицинское обследование и мониторинг функции печени.

Леводопа/карбидопа могут быть причиной ложноположительного результата экспресс-теста кетонов в моче, при кипячении образца мочи эта реакция не изменяется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать ложноотрицательные результаты по глюкозурии.

Сталево содержит сахарозу, потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не рекомендовано применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Отсутствуют какие-либо свидетельства о применении комбинации леводопы/карбидопы/энтакапона у беременных. Исследования на животных показали токсичность некоторых компонентов препарата для плода. Потенциальный риск для организма человека неизвестен. Препарат Сталево не следует назначать в период беременности, кроме случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Леводопа выводится в грудное молоко. Существуют данные о том, что лечение леводопой подавляет лактацию. Карбидопа и энтакапон проникают в грудное молоко у животных, но неизвестно, происходит ли их экскреция в грудное молоко у женщин. Информации о безопасности леводопы, карбидопы и энтакапона для ребенка не существует. Женщинам противопоказано кормление грудью во время применения препарата Сталево.

Фертильность. При доклинических исследованиях энтакапона, карбидопы или леводопы (в отдельности) не наблюдалось негативных реакций относительно фертильности. Исследования влияния комбинации этих препаратов на репродуктивную функцию животных не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Препарат Сталево оказывает большое влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Прием энтакапона вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматическому ортостатизму. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Пациентам, которые принимают препарат Сталево и испытывают сонливость и/или мгновенные эпизоды засыпания, следует рассказать о необходимости воздержания (до момента устранения симптомов) от управления транспортными средствами или работы, требующей повышенного внимания, поскольку существует риск получения серьезных повреждений или даже смерти (например при работе с механизмами).

Взаимодействия СТАЛЕВО

другие противопаркинсонические препараты. Информации о взаимодействии противопаркинсонических препаратов и Сталево нет. Высокие дозы энтакапона могут влиять на всасывание карбидопы. Однако при рекомендованном дозировании взаимодействия с карбидопой не выявлено (200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). Во время изучения взаимодействия между энтакапоном и селегилином у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК, не отмечено ни одного взаимодействия. При применении Сталево суточная доза селигинина не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Сталево и следующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты: при сочетанном применении леводопы с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и потребоваться коррекция дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возникали такие побочные реакции, как АГ и дискинезия. Не выявлено взаимодействий между энтакапоном и имипрамином и между энтакапоном и моклобемидом. При лечении соединениями леводопы, карбидопы и энтакапона с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью КОМТ (например катехолструктурованые соединения, пароксетин), фармакологических взаимодействий не выявлено, но следует соблюдать осторожность при их одновременном применении вместе со Сталево.

Другие препараты: антагонисты допаминовых рецепторов (некоторые антипсихотические средства и противорвотные препараты), фенитоин и папаверин могут ослаблять терапевтический эффект леводопы, поэтому необходимо следить, чтобы у пациентов, которые принимают эти препараты вместе со Сталево, не снижался терапевтический эффект.

Сталево потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит от изофермента цитохрома Р450 2С9, например S-варфарин. Поэтому при одновременном применении Сталево с варфарином рекомендуется контроль времени свертывания крови.

Другие формы взаимодействия: поскольку леводопа имеет способность конкурировать с некоторыми аминокислотами, у пациентов, которые находятся на высокобелковой диете, могут возникнуть нарушения всасывания Сталево.

В ЖКТ леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Временное различие между приемом Сталево и препаратов железа должна составлять по меньшей мере 2–3 ч.

In vitro: энтакапон связывается с человеческим альбумином во II позиции, в которой также связываются несколько других лекарственных средств, в том числе диазепам и ибупрофен. Согласно данным исследований in vitro при терапевтических концентрациях лекарственных средств значительного замещения не ожидается. Признаков таких взаимодействий не выявлено.

Передозировка СТАЛЕВО

данные послерегистрационного применения свидетельствуют о единичных случаях передозировки с максимальными суточными дозами леводопы и энтакапона не менее 10 000 и 40 000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейна — Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препарата Сталево подобна таковой при острой передозировке леводопы. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Сталево. Рекомендуется госпитализация, необходимо провести общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и принять активированный уголь. Это может ускорить выведение энтакапона, в частности, снижая его всасывание/повторное всасывание в ЖКТ.

Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, должны быть проведены соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что кроме Сталево пациент, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

Условия хранения СТАЛЕВО

при температуре не выше 25 °C.

Инструкция МЗ

Часто: потеря массы тела*, потеря аппетита*.

Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, тревожность, бессоница.

Нечасто: психоз, возбуждение*.

Частота неизвестна: суицидальное поведение, синдром дофаминовой дизрегуляции.

Очень часто: дискинезия*.

Часто: обострение паркинсонизма (например брадикинезия)*, тремор, феномен «включения-выключения» (on-off), дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль.

Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром.

Часто: расплывчатое зрение.

Часто: ишемическая болезнь сердца, кроме инфаркта миокарда (например стенокардия)**, нарушения сердечного ритма, ортостэтичедкая тетотедздя, гипертензия.

Нечасто: инфаркт миокарда**, желудочно-кишечные кровотечения.

Часто: диспноэ.

Очень часто: диарея*, тошнота*.

Часто: запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе*, сухость во рту.

Нечасто: колиты*, дисфагия.

Нечасто: изменение показателей функции печени*.

Частота неизвестна: гепатит с признаками холестаза*.

Часто: сыпь*, повышенное потоотделение.

Нечасто: изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота*.

Редко: ангионевротический отек.

Частота неизвестна: крапивница*.

                   

Очень часты скелетно-мышечные боли и боли в мышцах и соединительной ткани*.

Часто: мышечный спазм, боль в суставах.

Частота неизвестна: рабдомиолиз*.

Очень часто: хроматурия*.

Часто: инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто: задержка мочеиспускания.

Часто: боль в груди, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: общее недомогание.

* Нежелательные реакции, приписываемые действию энтакапона или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором допа- декарбоксилазы .

** Показатели инфаркта миокарда и других ишемических болезней сердца (0,43 % и 1,54 % соответственно) были получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов с end—of—dose двигательными флуктуациями, получавших энтакапон.

Некоторые побочные реакции, вызванные энтакапоном, связаны с повышением допаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Уменьшение дозы леводопы приводит к снижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, в частности диарея и изменение цвета мочи до красно­коричневого цвета, непосредственно связаны с активным веществом энтакапоном. Энтакапон также может менять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко случаются судороги, но казуальная их связь не установлена.

Нарушении импульсного управления, включая, патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и/или другими допамннергическими препаратами, включая препарат Сталево. Синдром дофаминовой дизрегуляции — это аддиктивное расстройство, наблюдаемое у некоторых пациентов, которые получали карбидопу/леводопу. У пациентов с этим синдромом наблюдается компульсивный паттерн злоупотребления допамннергическими средствами в дозах, превышающих те, которые нужны для адекватного контроля моторных симптомов, что может в некоторых случаях привести к развитию тяжелой дискинезии (см. раздел «Особенности применения»).

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и к случаям внезапного засыпания.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

Условия хранения СТАЛЕВО.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или по 100 таблеток в банке; по 1 банке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Орион Корпорейшн/Огіоn Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Болезнь Паркинсона МКБ G20