Инструкция МЗ

ЛИМИСТИН 10  таблетки, покрытые пленочной оболочкой   10 мг

ЛИМИСТИН 20  таблетки, покрытые пленочной оболочкой   20 мг

ЛИМИСТИН 40  таблетки, покрытые пленочной оболочкой   40 мг

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛИМИСТИН 10

ЛИМИСТИН 20

ЛИМИСТИН 40

(LIMISTIN 10

LIMISTIN 20

LIMISTIN 40)

аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; гидроксипропилметилцеллюлоза; пропиленгликоль; полиэтиленгликоль-6000; тальк; титана диоксид (Е 171) — таблетки по 10 мг и 20 мг; кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80 гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; кросповидон; натрия лаурилсульфат; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль-6000; тальк; титана диоксид (Е 171) — таблетки по 40 мг.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа.

Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы.

Код АТХ: С10А А05.

Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А на мевалоновую кислоту, которая является предшественником стеролов, включая холестерин. Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет угнетения 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, аполипопротеина В и триглицеридов, вызывает повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А. Эти результаты регистрируются у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом.

Аторвастатин быстро всасывается после приема; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность составляет 95–99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы крови более чем на 98%, метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Эффект аторвастатина в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 часов. Ингибирующая активность в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы длится около 20–30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин       Доза (мг) Изменение AUC & Изменение Cmax& # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 раза 10,7 раза # Типранавир 500 мг два раза в сутки/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг РД (разовая доза) 9,4 раза 8,6 раза # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг РД 7,88 раза 10,6 раза #, ‡ Саквинавир 400 мг два раза в сутки/ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 раза 4,3 раза # Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,4 раза 5,4 раза # Дарунавир 300 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 раза 2,25 раза # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг РД 3,3 раза 20% # Фосампренавир 700 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 раза 2,84 раза # Фосампренавир 1400 мг два раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 раза 4,04 раза # Нелфинавир 1250 мг два раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 74% 2,2 раза # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки * 40 мг 1 раз в сутки 37% 16% Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 51% Без изменений Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки,7 дней 10 мг 1 раз в сутки 33% 38% Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 15% ↓ 12% Циметидин 300 мг 1 раз в сутки, 4 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель ↓ Меньше 1% ↓ 11% Колестипол 10 мг два раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Неопределённо ↓ 26% ** Маалокс TC® 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней ↓ 33% ↓ 34% Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ 41% ↓ 1% # Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) † 40 мг 1 раз в сутки 30% 2,7 раза # Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (в отдельных дозами) † 40 мг 1 раз в сутки ↓ 80% ↓ 40% # Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 35% ↓ Меньше 1% # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки,7 дней 40 мг 1 раз в сутки 3% 2% # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,30 раза 2,66 раза

& Данные, представленные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших увеличениях AUC (до 2,5 раз) и/или Cmax (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл — 1,2 литра в сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8–16 часов после применения дозы препарата.

† С учетом механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир+ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Увеличение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой необходимой дозе.

Клинические характеристики.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (липопротеины высокой плотности) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Лимистин показан для:

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, препарат Лимистин показан для:

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Лимистин показан для:

a) холестерин ЛПНП остается ≥190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП ≥160 мг/дл и:

Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.

Риск развития миопатии в ходе лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения»).

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от возможности влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра на сутки).

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Итак, пациентам, которые применяют кларитромицин, следует с осторожностью применять Лимистин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Лимистин. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые применяют ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой малой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза Лимистин не должна превышать 20 мг, применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентами, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Лимистин не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Итак, пациентам, которые применяют итраконазол, следует быть осторожными, если доза Лимистина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения Лимистина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов, приведены в таблице 2 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Таблица 2.

Взаимодействия ЛИМИСТИН лекарственных средств, связанных с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе Кларитромицин, итраконазол,

ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)

Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом, следует избегать совместного применения препарата Лимистин с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку известно, что риск развития миопатии в ходе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении других фибратов, Лимистин следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения).

Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а, следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Лимистин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с механизмом двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было продемонстрировано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Одновременное пероральное применение аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическая активность аторвастатина не изменялась.

Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает применение каждого из этих препаратов по отдельности.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние на подавление накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз ). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.

При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.

Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая применяет аторвастатин.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентами, которые проходили длительное лечение варфарином.

При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстрагензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Существуют редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Лимистин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение больших доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Применение препарата аторвастатина может вызвать иммунологически опосредованную некротизирующую миопатию (ИОНМ) — аутоиммунная миопатия, связанная с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия проявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует предложить немедленно сообщать о проявлениях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после отмены аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.

Риск миопатии в ходе лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавира + ритонавира, лопинавира + ритонавира, типранавира + ритонавира, дарунавира + ритонавира, фосампренавира и фосампренавира + ритонавира, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатина и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавира + ритонавира, лопинавира + ритонавира, дарунавира + ритонавира, фосампренавира, фосампренавира + ритонавира, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующих доз ниацина должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым признакам или симптомам боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном применении с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

При лечении аторвастатином изредка наблюдались случаи миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию Лимистином следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы более 2-х раз) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз 10, 20, 40 и 80 мг.

Существуют данные, что при применении препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) в других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к показателям уровней до лечения или примерно к показателям этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Лимистин, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении аторвастатина следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, то не следует повторно начинать лечение препаратом.

Лимистин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лимистин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. раздел «Противопоказания ЛИМИСТИН»).

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадних стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющие способности спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом и вообще влияет ли препарат на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

При терапии аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта.

Среди пациентов, получавших аторвастатин в возрасте от 65–75 лет, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности препарата между такими пациентами и молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пожилой возраст (от 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Лимистин людям пожилого возраста.

Лимистин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. разделы «Противопоказания ЛИМИСТИН»).

Лимистин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определить уровень креатинкиназы ( КК ) при:

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышена (превышает ВПН (верхний предел нормы) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов в ходе лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВПН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВПН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также увеличивается риск возникновения миопатии. Если возможно, то вместо вышеупомянутых следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином).

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты применяют лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.

В ходе лечения некоторыми статинами (особенно в ходе длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (повышение утомляемости, снижения массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

В состав препарата Лимистин входит лактоза. Этот препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификационными препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца применение препарата Лимистин можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Аторвастатин не исследовался в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Лимистин противопоказан в период беременности, женщинам, планирующим беременность или в случае высокой вероятности зачатия ребенка вследствие недостаточных мер предупреждения беременности. Статины могут наносить вред плоду при применении беременными женщинами. Лимистин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и были проинформированы о потенциальных факторах риска. Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные мероприятия. Если во время лечения пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее чем за месяц до планируемой беременности. Если женщина забеременела в период лечения, следует немедленно прекратить применение препарата Лимистин и повторно проконсультировать пациентку о возможных факторах риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения применения препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке повышаются. Применение гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь положительного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в применении гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводилось. Существуют данные о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции статинов. У беременных женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако в 89% этих случаев лечения начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после обнаружения беременности.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, то женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Лимистин, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания ЛИМИСТИН»).

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Рекомендованная начальная доза препарата Лимистин составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Лимистин находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в разовой дозе в любые часы и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы Лимистина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и реакции. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Лимистин, следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Рекомендованная начальная доза препарата Лимистин составляет 10 мг/сут максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающих 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Доза препарата Лимистин для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Лимистин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Лимистин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Лимистин; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Следует избегать лечения Лимистином пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ ( типранавир + ритонавир ), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Лимистин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или для пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу Лимистина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата Лимистин. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения Лимистином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малой необходимой дозы препарата Лимистин (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о безопасности и эффективности аторвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, а именно у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели в целом похожий профиль нежелательных реакций, как у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми же нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. Пациенты не получали препарат в дозе более 20 мг. В этом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девочек-подростков следует проконсультировать по приемлемым методам контрацепции в течение периода лечения Лимистином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Эффективность и безопасность применения аторвастатина у пациентов подросткового возраста или пациентов в возрасте до 10 лет не изучалась.

Сообщалось об исследовании клинической эффективности аторвастатина в дозах до 80 мг/сут у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 1 года, в которое были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия »).

Передозировки.

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. В связи с высокой степенью связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Лимистин вообще хорошо переносится.

К нежелательным реакциям относятся:

боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, реакции фоточувствительности, генерализованные отеки, недомогание, пирексия, периферические отеки;

бессонница, головокружение, парестезии, сонливость, амнезия, нарушение сна, ночные кошмары, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, гипертония, головная боль, дисгевзия, когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти);

гастроэнтерит, нарушение функции печени, колиты, рвота, тошнота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, дискомфорт в области эпигастрий, отрыжка, холестаз;

артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги; бурсит, тендосиновиит, миастения, контрактура сухожилий, мышечно-скелетные боли, мышечные спазмы, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия), боль в суставах, боль в спине;

периферические отеки, сахарный диабет, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия, анорексия, повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови;

печеночная недостаточность;

алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышение потоотделения, акне, крапивница, экзема, себорея, язвы кожи, сыпь, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

боль в горле и гортани, бронхит, ринит, пневмония, одышка, астма, кровотечение с носа, назофарингит;

экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии;

аллергические реакции анафилаксия;

амблиопия, паросмия, потеря вкуса, извращение вкуса;

нечеткость зрения, нарушение зрения, сухость глаз, нарушение рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глаукома, помутнение зрения;

шум в ушах, глухота;

инфекция мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, частое мочеиспускание, цистит, дизурия, мочекаменная болезнь, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение грудных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, острая задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции, лейкоцитурия, гинекомастия;

сердцебиение, вазодилатация, синкопальные состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, гипотензия, инсульт;

часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, нечасто положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

У пациентов, получавших аторвастатин, отмечали побочные эффекты, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Самым общим побочным проявлением, которое наблюдалось в обеих группах, не считая причинной связи, были инфекции.

тромбоцитопения; аллергические реакции (включая анафилаксии) ангионевротический отек, увеличение массы тела гипестезия, амнезия, головокружение, звон в ушах, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница, рабдомиолиз, разрыв сухожилий, артралгия, боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость, дисгевзия, головная боль, боль в животе, шум в ушах, периферический отек, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

2 года.

Условия хранения ЛИМИСТИН.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистерах, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Марксанс Фарма Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Плот № Л-82, Л-83, Верна Индастриал Истейт, Верна Гоа, ИН-403 722, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1,2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

Атеросклеротическая болезнь сердца МКБ I25.1 Атеросклеротический (диффузный) кардиосклероз МКБ I25.1 Внутрішня медицина ... 2.02. Ішемічна хвороба серця Внутрішня медицина ... 2.06. Некоронарні хвороби серця Гипертензивная [гипертоническая] болезнь с преимущественным поражением сердца без (застойной) сердечной недостаточности МКБ I11.9 Гипертоническая болезнь (ГБ) МКБ I10 Руководство по кардиологии ... 06. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с гипертонической болезнью (эссенциальной АГ) I–II стадии Руководство по кардиологии ... 07. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с гипертонической болезнью (эссенциальной АГ) III стадии Руководство по кардиологии ... Эссенциальная артериальная гипертензия Другие формы стенокардии МКБ I20.8 Другие формы хронической ишемической болезни сердца МКБ I25.8 Ишемическая болезнь сердца (ИБС) МКБ I25.9 Ишемическая болезнь сердца (ИБС) постинфарктная, (перенесенный в прошлом инфаркт миокарда) МКБ I25.2 Ишемическая болезнь сердца со стенокардией МКБ I25.0 Нестабильная стенокардия МКБ I20.0 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Острое нарушение мозгового кровообращения МКБ I64 Острый трансмуральный (с зубцом Q) инфаркт нижней стенки миокарда МКБ I21.1 Руководство по кардиологии ... 02. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (ИМ с зубцом Q) Руководство по кардиологии ... Острый инфаркт миокарда Острый трансмуральный инфаркт передней стенки миокарда МКБ I21.0 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... Острый инфаркт миокарда Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Последствия других и неуточненных цереброваскулярных болезней МКБ I69.8 Последствия инфаркта мозга МКБ I69.3 Стенокардия МКБ I20.9 Стенокардия напряжения МКБ I20.8 Руководство по кардиологии ... 03. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с ИБС: стабильной стенокардией напряжения I–II ФК Руководство по кардиологии ... 04. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с ибс: стабильной стенокардией напряжения III–IV ФК Руководство по кардиологии ... Хронические формы ишемической болезни сердца Стенокардия с документально подтвержденным спазмом МКБ I20.1 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Руководство по кардиологии ... Хронические формы ишемической болезни сердца Церебральный атеросклероз с гипертензией МКБ I67.2 Ювенильная артериальная гипертензия МКБ I10