Фармакологические свойства КРЕОН

фармакодинамика. В капсулах Креона содержится панкреатин (свиного происхождения), который заключен в минимикросферы, покрытые устойчивой к низким значениям рН кишечно-растворимой оболочкой. Минимикросферы быстро высвобождаются по мультидозовому принципу из капсулы, которая растворяется в желудке. Это создает условия для достаточного перемешивания минимикросфер с желудочным содержимым и совместной с ним эвакуации из желудка, а также, после высвобождения, достаточного распределения ферментов в кишечном содержимом. Отмечается быстрое растворение оболочки минимикросферы в тонкой кишке (при pH >5,5) с высвобождением ферментов, оказывающих протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие, таким образом обеспечивая процессы расщепления белков, углеводов и жиров. Всасывание продуктов панкреатического пищеварения происходит незамедлительно после этого либо в результате последующих процессов гидролиза.

Клиническая эффективность. У пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭНПЖ) вследствие кистозного фиброза, хронической формы панкреатита либо состояния после оперативного вмешательства эффективность препарата Креон была изучена в 30 исследованиях (10 из которых — плацебо-контролируемые).

Все рандомизированные плацебо-контролируемые исследования эффективности имели заблаговременно обозначенную первичную цель — доказательство превосходящей эффективности препарата Креон по сравнению с плацебо по первичному показателю эффективности — коэффициенту всасывания жира (КВЖ).

КВЖ демонстрирует процентное содержание жира, который всосался в пищеварительном тракте, с учетом его потребления и выведения с калом. Среднее значение КВЖ (%) в плацебо-контролируемых исследованиях ЭНПЖ было выше у пациентов, которые принимали Креон (83%), по сравнению с группой плацебо (62,6%). Во всех исследованиях, независимо от их дизайна, среднее значение КВЖ (%) к завершению периода терапии препаратом Креон было подобно таковому для препарата Креон, который применяли в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Терапия препаратом Креон ведет к существенному уменьшению выраженности проявлений нарушенной внешнесекреторной панкреатической функции (в их числе боль в животе, метеоризм, консистенция и частота стула), независимо от вызвавшей ее патологии.

Дети. У 288 пациентов с муковисцидозом в возрасте от периода новорожденности до подросткового была показана эффективность препарата Креон. Средние значения КВЖ составляли более 80% во всех исследованиях к завершению периода терапии препаратом Креон у детей всех возрастных групп.

Фармакокинетика. Классических исследований параметров фармакокинетики не проводили ввиду того, что проявлений всасывания ферментов в неизмененном виде в исследованиях на животных не выявлено. Перорально введенным панкреатическим ферментам для достижения эффекта не требуется абсорбции, поскольку их полный терапевтический эффект осуществляется в просвете пищеварительного тракта. В довершение всего ферменты, являясь белками, подвергаются в пищеварительном тракте протеолизу, после чего всасываются в виде пептидов, а также аминокислот.

По результатам доклинических исследований не выявлено острой, субхронической или хронической токсичности. Исследований генотоксичности, канцерогенности либо токсического воздействия на репродуктивность не проводили.

Показания КРЕОН

терапия у взрослых и детей нарушений внешнесекреторной панкреатической функции, вызванных различной патологией, в том числе следующими заболеваниями:

Применение КРЕОН

дозирование препарата основывается на индивидуальной потребности пациента, определяясь составом пищи, а также степенью тяжести патологии. Препарат необходимо принимать во время или сразу после еды (включая легкую закуску).

Капсулы и минимикросферические гранулы следует глотать, не нарушая их целостности и запивая достаточным количеством жидкости. В случае невозможности проглотить капсулу целиком, ее осторожно раскрывают, добавляя содержащиеся в ней минимикросферические гранулы к жидкости (например фруктовому соку) либо не требующей разжевывания мягкой пище (йогурту, яблочному пюре), pH которых составляет <5,5. Данная смесь хранению не подлежит.

Разрушение протекторной кишечно-растворимой оболочки минимикросферических гранул вследствие их разламывания либо разжевывания или при добавлении в пищу с pH >5,5 может привести к высвобождению ферментов в полости рта с раздражением слизистой оболочки и снижением эффективности препарата.

Требуется контроль за отсутствием препарата в полости рта.

В период терапии препаратом Креон крайне необходимо употребление достаточного количества жидкости, особенно при ее повышенном выведении из организма. Следствием дефицита жидкости может стать усиление запора. Какую-либо смесь минимикросферических гранул с пищей либо жидкостью необходимо принимать незамедлительно, не подвергая хранению.

Доза при муковисцидозе. Принимая за основу рекомендации Согласующей конференции по муковисцидозу, исследований случай-контроль Ассоциации муковисцидоза США и в Великобритании, предлагаются следующие общие рекомендации по дозированию для заместительной терапии панкреатическими ферментами:

Дозирование при иных видах ЭНПЖ: необходим индивидуальный подбор дозы на основании степени нарушения пищеварения и содержания жира в пище. При приеме пищи следует применять дозы 25 000–80 000 ед. ЕФ липазы, а также половину индивидуальной дозы при легкой закуске.

Дети. Креон можно применять в детской популяции.

Противопоказания КРЕОН

повышенная чувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или какой-либо другой его составляющей.

Побочные эффекты КРЕОН

воздействие препарата Креон было изучено у более 900 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях. Наиболее часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта (главным образом легкой и средней степени тяжести).

Ниже указаны выявленные в ходе клинических исследований побочные реакции и их частота.

Пищеварительный тракт: очень часто (≥1/10) — абдоминалгия*; часто (≥1/100 до <1/10) — вздутие живота, тошнота, рвота, запор, диарея*; частота неизвестна — фиброзирующая колонопатия.

*Нарушения со стороны пищеварительного тракта главным образом были связаны с уже имеющимся заболеванием. Сообщения касательно диареи и абдоминалгии имели сходную либо меньшую частоту, нежели при применении плацебо.

Кожа, а также подкожная клетчатка: нечасто (≥1/1000 до <1/100) — сыпь; частота неизвестна — крапивница, зуд.

Иммунная система: частота неизвестна — гиперчувствительность (реакции анафилаксии).

Отмечались сообщения о случаях фиброзирующей колонопатии у пациентов с муковисцидозом, которые принимали высокие дозы препаратов панкреатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В период пострегистрационного применения превалирующая часть аллергических реакций, проявляющихся среди прочего со стороны кожи, были отмечены как побочные реакции. Оценка точной частоты этих реакций невозможна ввиду того, что сообщения об этих реакциях были спонтанными и получены от неустановленного числа пациентов.

Дети. В детской популяции каких-либо специфических нежелательных реакций не отмечалось. У больных муковисцидозом детей частота, тип и тяжесть нежелательных реакций были сходны с таковыми у взрослых пациентов.

Особые указания КРЕОН

у пациентов с муковисцидозом, которые получали высокие дозы препаратов панкреатина, наблюдалась фиброзирующая колонопатия.

Как профилактическая мера при развитии непривычных абдоминальных симптомов либо изменении характера абдоминальных проявлений необходима консультация врача для исключения вероятности возникновения фиброзирующей колонопатии, тем более в случае приема пациентом более 10 000 ед. липазы/кг/сут.

Применение в период беременности либо кормления грудью. Необходима осторожность в назначении препарата беременным, поскольку отсутствуют результаты клинических исследований касательно воздействия панкреатических ферментов на течение беременности. В исследованиях на животных проявлений всасывания панкреатических ферментов не отмечалось. Соответственно, вероятности токсического влияния на репродукцию, а также развитие плода не предполагается.

Какого-либо влияния на ребенка, который находится на грудном вскармливании, не прогнозируется ввиду того, что в исследованиях на животных не продемонстрирована системная экспозиция панкреатических ферментов у кормящей матери. Таким образом, в период кормления грудью возможно применение панкреатических ферментов.

Если необходимо, возможно применение Креона беременными или кормящими грудью в дозах, достаточных для поддержания должного алиментарного статуса.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Воздействие препарата Креон на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами является несущественным либо отсутствует.

Взаимодействия КРЕОН

на данный момент исследования взаимодействия отсутствуют.

Передозировка КРЕОН

отмечались сообщения об эпизодах повышенной концентрации мочевой кислоты в крови и моче, связанных с применением очень высоких доз панкреатина.

Условия хранения КРЕОН

в месте, недоступном для детей, в плотно закрытой упаковке при температуре ≤25 °C.

UACRE170328

Актуальная информация

Креон содержит в качестве действующего вещества панкреатин в виде минимикросфер, помещенных в кишечно-растворимую капсулу. Креон доступен в Европе с 1984 г., а в 1987 г. был одобрен FDA в США (Kuhn R.J. et al., 2010). Именно это лекарственное средство было первым среди ферментных препаратов с отсроченным высвобождением, одобренным к применению в США (Gubergrits N. et al., 2011).

Креон: когда целесообразно применять?

Хронический панкреатит (ХП) ― это воспалительное заболевание поджелудочной железы, при котором происходит прогрессирующее необратимое повреждение ее тканей.

Патофизиологические изменения включают фиброз ткани железы, расширение и кальцификацию протоков, очаги кальцификации в паренхиме, а также эндокринную и экзокринную дисфункцию. Важными факторами риска развития панкреатита являются употребление алкоголя, курение, возможно развитие биллиарного панкреатита вследствие патологии желчевыводящих путей, кроме того, важное значение имеют генетические факторы и аутоиммунные нарушения. В то же время в недавнем исследовании, проведенном в США, 56% случаев проявления заболевания были классифицированы как не связанные с алкоголем или идиопатические.

Основными симптомами ХП являются боль в животе, которая может сопровождаться тошнотой и рвотой, нарушения стула, стеаторея, синдром мальабсорбции и мальдигестии, приводящие к нарушениям пищеварения, уменьшению массы тела.

Независимо от их этиологии, клиническим стандартом для лечения ХП является заместительная ферментативная терапия панкреатическими ферментами.

Было установлено, что панкреатин эффективен для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ) вследствие хронического панкреатита, в том числе тропического кальцифицирующего панкреатита, удаления части поджелудочной железы, муковисцидоза и значительно облегчает такие симптомы, как метеоризм, боль в животе, диарея и стеаторея (Thorat V., et al., 2012).

Стандартом терапии ВНПЖ, независимо от его этиологии, является заместительная терапия панкреатическими ферментами (Seiler C.M. et al., 2013).

ВНПЖ наблюдается у 85–90% пациентов с муковисцидозом. Ферментозаместительная терапия у таких больных считается обязательным лечением для компенсации нарушения пищеварения и мальабсорбции питательных веществ и направлена на поддержание или достижение адекватного пищевого статуса (Calvo-Lerma J. et al., 2019). При муковисцидозе применение панкреатина влияет как на качество, так и на продолжительность жизни больных. Данное лекарственное средство в лечении муковисцидоза (англ. cystic fibrosis) применяется с средины ХХ ст. (Gibbs E., G., 1948; Harris R. et al., 1955). В 80-е годы прошлого века в клинической практике впервые применены препараты панкреатина с кишечно-растворимой оболочкой. В те же годы были продемонстрированы преимущества этой новой формы выпуска по сравнению с ранее применявшимися препаратами. Панкреатин же в форме минимикросфер в кишечно-растворимой капсуле уже несколько десятилетий является золотым стандартом для лечения ВНПЖ у больных с муковисцидозом (Calvo-Lerma J. еt al., 2019).

Определение жира в кале и расчет коэффициента поглощения жира (КПЖ) были использованы в качестве золотого стандарта для оценки эффективности дозы ферментных препаратов. КПЖ отражает количество жира, выделяемого с калом, по отношению к употреблению жира с пищей. Именно эти показатели, а не клинические симптомы используются для оценки достаточности дозы и правильности подбора препарата.

Минимикросферы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие панкреатин, — Креон ― это хорошо изученный препарат для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ). Препарат выпускается в капсулах различной дозировки — панкреатин в гастрорезистентных гранулах, которые отличаются количеством ед. ЕФ липазы, амилазы, протеазы (Thorat V., et al., 2012).

Креон в исследованиях

ВНПЖ можно охарактеризовать как низкую активность панкреатических ферментов ввиду их недостаточной продукции, дефекта активации или ранней деградации. Это приводит к развитию симптомов нарушения пищеварения и мальабсорбции и, в конечном итоге, недостаточности питания. Как следствие, отмечают общее ухудшение качества жизни у пациентов с ХП. Боль является основной причиной, особенно на ранних стадиях заболевания, но желудочно-кишечные и пищевые/метаболические факторы также обусловливают снижение качества жизни этой группы пациентов, особенно на поздних стадиях заболевания. Низкий индекс массы тела (ИМТ) часто ассоциируется с ухудшением качества жизни у пациентов с ХП. Заместительная терапия панкреатическими ферментами является краеугольным камнем терапии ВНПЖ, что подтверждено научными данными. Так, в некоторых исследованиях при приеме Креона на протяжении 6 мес продемонстрировано статистически значимое увеличение массы тела у пациентов с ВНПЖ вследствие ХП или резекции поджелудочной железы (Gubergrits N. et al., 2011).

В результате клинических исследований установлены эффективность и безопасность Креона для лечения ВНПЖ при различных заболеваниях, включая муковисцидоз, ХП и хирургическую резекцию поджелудочной железы. Так, в исследовании (n=58) была оценена эффективность и безопасность долгосрочного лечения Креоном 25 000, в дозе 9–15 капсул в сутки на протяжении года у больных после резекции поджелудочной железы (Seiler C.M. et al., 2013). В качестве показателя эффективности лечения использовали КПЖ и коэффициент поглощения азота (КПА) (для его вычисления проводится подсчет употребляемого с пищей азота (белков) и анализ кала на содержание азота). Нежелательные побочные реакции были выявлены у 37,5% пациентов, принимавших панкреатин, и у 26,9% получавших плацебо, при этом наиболее распространенными были метеоризм (у 12,5 и 7,7% соответственно). При этом было продемонстрировано значительное улучшение абсорбции жира и азота у пациентов, принимавших Креон, что свидетельствует о целесообразности такой терапии. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение массы тела и ИМТ от исходного уровня у больных, принимавших Креон. При этом переносимость препарата была хорошей даже в высоких дозах. Выявленное отсутствие существенного улучшения клинических симптомов и показателей качества жизни может быть связано с дальнейшим прогрессированием заболевания (ХП или злокачественного новообразования) в период наблюдения.

В другом исследовании, включившем 54 пациента в возрасте старше 18 лет с ВНПЖ вследствие панкреатита или резекции поджелудочной железы, оценивалась эффективность капсул Креон 12 000. После 5 дней периода приема плацебо пациенты были рандомизированы на прием Креона (29 пациентов; 72 000 ед. липазы во время приема пищи или 36 000 ед. липазы с перекусом) или плацебо (n=25) в течение 7 дней. Все пациенты соблюдали индивидуально разработанную диету, чтобы получать не менее 100 г жира в день. По завершении лечения было зафиксировано не только увеличение КПЖ и КПА, но и значительное улучшение клинической симптоматики у больных, принимавших Креон: снижение частоты стула, улучшение его консистенции, снижение интенсивности боли в животе и выраженности метеоризма. Нежелательные явления, возникающие при лечении, были зарегистрированы у 5 пациентов (20,0%) в группе исследования и у 6 (20,7%) в группе плацебо, что подтверждает отличную переносимость исследуемого лекарственного средства (Whitcomb C.D. et al., 2010).

Результаты одного из исследований (n=62) подтверждают эффективность Креона 40 000 у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, вызванной хроническим панкреатитом, и подтверждают, что этот препарат хорошо переносится даже при применении в высокой дозе. Так, по сравнению с плацебо было отмечено значительное улучшение ВПЖ, КПА, а также уменьшение выраженности таких клинических симптомов, как стеаторея, частота и объем испражнений (Thorat V. et al., 2012).

В одном из исследований рассматривалась эффективность применения Креона у 19 детей в возрасте младше 7 лет с муковисцидозом по сравнению со стандартными ферментными препаратами без замедленного высвобождения. Эффективность терапии оценивали по КПЖ и клиническим симптомам (средняя суточная частота стула, боль в животе, консистенция стула и метеоризм), кроме того, учитывали такой показатель, как простота дозирования (субъективная оценка родителями или опекунами детей). С точки зрения простоты точного дозирования, 33% респондентов отдали предпочтение Креону; 5,5% опрошенных считали, что Креон тяжелее дозировать, остальные не отметили существенной разницы между препаратами. По другим исследуемым параметрам терапия Креоном и другими препаратами панкреатина имела сопоставимую эффективность и переносимость (Graff G.R. еt al., 2010).

Заключение. Креон в заместительной ферментной терапии

Существует информация о том, что перорально вводимые ферменты поджелудочной железы известны с XIX в. (Trang T. et al., 2014). Уже в то время было известно, что перорально вводимые ферменты разрушаются в желудочном соке и что они наиболее эффективны при приеме в щелочной среде. Целью заместительной ферментной терапии является восстановление нормальной абсорбции жира путем доставки достаточного количества активной липазы в нужное место, то есть в двенадцатиперстную кишку (ДПК) и проксимальную часть тощей кишки, и именно в нужное время, то есть параллельно с переходом пищи из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Однако эта цель является труднодостижимой, несмотря на применение современных сильных ферментных препаратов. Поиски заместительной ферментной терапии, оптимальных доз препаратов ведутся уже не одно десятилетие (Purdie D., 1958). Появление препаратов панкреатина с замедленным высвобождением повлияло на эффективность заместительной терапии ВНПЖ. В то же время дальнейший поиск в этом направлении продолжается. Для достижения наилучших терапевтических результатов необходима оптимизация режима приема и дозирования уже существующих препаратов. Таким образом, поскольку значительное количество липидов поступает в ДПК в первый час после приема пищи, некоторые ученые полагают, что необходимо принимать кишечно-растворимые капсулы, содержащие минимикросферы панкреатина, перед едой, чтобы высвобождение панкреатина совпало по времени с поступлением пищи из желудка в ДПК. Пациентам же с повышенной кислотностью может быть необходима адъювантная антисекреторная терапия и, возможно, также бикарбонат натрия для снижения кислотности пищевой массы, попадающей из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Сегодня Креон является препаратом выбора при ВНПЖ независимо от ее причины и может применяться как у взрослых, так и у детей в течение длительного времени. Креон характеризуется хорошей переносимостью даже в высоких дозах, побочные эффекты от терапии этим препаратом наблюдаются редко и обычно не являются тяжелыми. Наличие же препарата в нескольких дозировках позволяет подобрать правильную дозу каждому пациенту. В то же время при назначении данного препарата следует информировать пациента о том, что наилучший результат может быть достигнут при комплексном лечении, в том числе соблюдении определенной диеты.

Белково-энергетическая недостаточность МКБ E46 Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки МКБ K29.9 Гастрит МКБ K29.7 Диспепсия (нарушение пищеварения) МКБ K30 Другие острые гастриты МКБ K29.1 Другие хронические панкреатиты МКБ K86.1 Другие язвенные колиты МКБ K51.8 Другой острый панкреатит МКБ K85.8 Камни желчного пузыря МКБ K80.2 Острый билиарный панкреатит МКБ K85.1 Постхолецистэктомический синдром МКБ K91.5 Псевдомембранозный энтероколит МКБ A04.7 Синдром раздраженного кишечника без диареи МКБ K58.9 Хроническая язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки МКБ K26.7 Хроническая язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с кровотечением МКБ K26.4 Хронический гастрит МКБ K29.5 Хронический гастродуоденит МКБ K29.9 Хронический панкреатит МКБ K86.1 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках МКБ K73.0 Хронический холецистопанкреатит МКБ K81.8