Фармакологические свойства ФЕМОСТОН

фармакодинамика. Действующее вещество препарата 17β-эстрадиол обладает химическим и биологическим сродством к эстрадиолу — женскому половому гормону. Действие 17β-эстрадиола заключается в замещении дефицита продукции природного эстрогена у женщин в период менопаузы и уменьшении выраженности ее симптомов.

Эстрогены препятствуют утрате массы костной ткани после менопаузы либо овариэктомии.

Дидрогестерон является прогестином, активным при введении per os, эффекты которого сопоставимы с таковыми прогестерона при парентеральном введении последнего.

Ввиду стимуляции эстрогенами роста эндометрия, в отсутствие применения прогестина они повышают риск развития гиперплазии эндометрия, а также карциномы. Индуцированный эстрогенами риск у женщин с сохраненной маткой существенно снижается при дополнении прогестина к лечению.

Данные клинических исследований

Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений

Уменьшение выраженности симптомов менопаузы демонстрировалось во время первых нескольких недель лечения. Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, выявляли у 89% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения либо кровянистые выделения регистрировали у 22% женщин в первые 3 мес терапии, а также у 19% женщин — в течение 10–12-го месяцев терапии. Аменорею отмечали в 12% циклов в течение первого года терапии.

Регулярные кровотечения отмены длительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, развивались у 76% женщин. Кровотечение отмены, как правило, стартовало в последний день прогестиновой фазы (в среднем на 28-й день цикла). Прорывные маточные кровотечения либо кровянистые выделения развивались приблизительно у 23% женщин в первые 3 мес терапии, а также у 15% женщин — в течение 10–12-го месяцев терапии. Аменорею регистрировали в 21% циклов в течение первого года терапии.

Профилактика остеопороза. Недостаток продукции эстрогенов после наступления менопаузы ведет к повышению резорбции костной ткани наряду с уменьшением костной массы. Воздействие эстрогенов на плотность костной ткани (ПКТ) имеет дозозависимый характер. Протекторный эффект эстрогенов существует исключительно в период их применения. По завершении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы аналогична таковой у женщин, которые не получали данного лечения.

Результаты исследования Women Health Initiative (WHI) и метаанализ других исследований демонстрируют снижение риска переломов бедра, позвонков, а также других видов переломов, вызванных остеопорозом, при применении ЗГТ главным образом у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном либо в комбинации с прогестином. Кроме того, при применении ЗГТ возможно предотвращение возникновения переломов у женщин с низкой ПКТ и/или диагностированным остеопорозом, однако данные об этом лимитированы.

Спустя 2 года терапии препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ в люмбальном отделе позвоночника повысилась на 6,7±3,9% (среднее значение ± стандартное отклонение). У 94,5% женщин ПКТ в люмбальном отделе позвоночника возросла либо осталась неизмененной.

У женщин, которые принимали препарат Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в люмбальном отделе позвоночника повысилась на 5,2±3,8% (среднее значение ± стандартное отклонение). У 93,0% женщин ПКТ в люмбальном отделе позвоночника возросла либо осталась неизмененной.

Фемостон также оказывал воздействие на ПКТ бедренной кости.

Спустя 2 года терапии препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ повысилась на 2,6±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела, а также на 4,1±7,4% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне треугольника Варда. У 71–88% женщин после терапии препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла либо осталась неизменной.

Спустя 2 года лечения препаратом Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в шейке бедренной кости повысилась на 2,7±4,2% (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела, а также на 2,7±6,7% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в треугольнике Варда. У 67–78% женщин после терапии Фемостоном, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла либо осталась неизменной.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Абсорбция. Абсорбция эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро абсорбируется в пищеварительном тракте.

В табл. 1 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1), а также эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Cav — равновесная концентрация.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S Cmax (пг/мл) 71 (36) 310 (99) Cmax нг/мл 9,3 (3,9) Cmin (пг/мл) 18,6 (9,4) 114 (50) Cmin (нг/мл) 2,099 (1,340) Cav (пг/мл) 30,1 (11,0) 194 (72) Cav (нг/мл) 4,695 (2,350) AUC0–24 (пг·ч/мл) 725 (270) 4767 (1857) AUC0–24 (нг·ч/мл) 112,7 (55,1)

Эстрадиол 2 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S Cmax (пг/мл) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6) Cmax (нг/мл) 25,9 (16,4) Cmin (пг/мл) 48 (30) 270 (138) Cmin (нг/мл) 5,7 (5,9) Cav (пг/мл) 68 (31) 429 (191) Cav (нг/мл) 13,1 (9,4) AUC0–24 (пг·ч/мл) 1619 (733) 10 209 (4561) AUC0–24 (нг·ч/мл) 307,3 (224,1)

Распределение. Эстрогены определяются в несвязанном либо связанном состоянии. С белками плазмы крови связівается около 98–99% дозы эстрадиола (из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с глобулином, связывающим половые гормоны).

Биотрансформация. После введения per os эстрадиол активно метаболизируется. Основными метаболитами в конъюгированном и неконъюгированном виде являются эстрон, а также эстрона сульфат. Указанные метаболиты могут содействовать эстрогенным эффектам напрямую либо после трансформации в эстрадиол. Эстрона сульфат может претерпевать энтерогепатическую циркуляцию.

Выведение. В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. T½ составляет 10–16 ч. Отмечается экскреция эстрогенов в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени. При ежедневном введении per os препарата Фемостон концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через 5 дней. В большинстве случаев Сss достигается на 8–11-й день приема.

Дидрогестерон

Абсорбция. После введения per os отмечается быстрая абсорбция дидрогестерона c Tmax 0,5–2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с в/в инфузией 7,8 мг) — 28%.

В табл. 2 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели дидрогестерона и дигидродидрогестерона (ДГД).

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметры Дидрогестерон ДГД Cmax (нг/мл) 2,54 (1,80) 62,50 (33,10) Cmin (нг/мл) 0,13 (0,07) 3,70 (1,67) Cav (нг/мл) 0,42 (0,25) 13,04 (4,77) AUC0–24 (нг·ч/мл) 9,14 (6,43) 311,17 (114,35)

Распределение. После в/в введения дидрогестерона Vss составляет около 1400 л. Связь с белками плазмы крови дидрогестерона и ДГД составляет >90%.

Биотрансформация. После введения per os дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Тmax основного активного метаболита 20α-ДГД достигается приблизительно через 1,5 ч после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови преимущественно выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и Cmax ДГД и дидрогестерона составляет около 40 и 25 соответственно. Средний конечный T½ дидрогестерона и ДГД составляет 5–7 и 14–17 ч соответственно.

Универсальным качеством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Указанный факт обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности дидрогестерона.

Выведение. После введения per os меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится через почки. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 ч. ДГД определяется в моче в основном в виде глюкуронида.

Зависимость от дозы и времени. При однократном и многократном пероральном применении доз в диапазоне 2,5–10 мг отмечается линейный характер фармакокинетики. Сравнение кинетики однократной и многоразовой дозы демонстрирует отсутствие изменений фармакокинетики дидрогестерона и ДГД в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось через 3 дня терапии.

Показания ФЕМОСТОН

Применение ФЕМОСТОН

Фемостон применяют per os каждый день сообразно непрерывному последовательному режиму (см. описание ниже).

Терапия начинается с приема одной таблетки, которая содержит 1 либо 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла.

Затем в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, которая содержит 1 либо 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.

По завершении 28-дневного цикла, на 29-й день, необходимо незамедлительно начинать новый 28-дневный цикл.

Циклы терапии следуют один за другим и являются непрерывными.

С целью терапии недостатка эстрогенов у женщин в период постменопаузы в качестве начальной и поддерживающей дозы необходимо принимать минимальную эффективную дозу, а продолжительность терапии должна быть наиболее короткой (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В целом последовательное комбинированное лечение должно начинаться с препарата Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг.

Подбор дозы должен быть индивидуальным и определяться клиническим ответом.

Терапия может быть начата в любой удобный день у женщин, которые не применяют ЗГТ, либо у женщин, которые переходят с непрерывной комбинированной ЗГТ. Если женщина переходит с циклической либо непрерывной последовательной ЗГТ, терапия должна стартовать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

В случае пропуска приема таблетки рекомендовано пропущенную таблетку не принимать, а продолжать с приема следующей таблетки. При пропущенном приеме таблетки возможно повышение риска возникновения прорывного кровотечения либо кровянистых выделений.

Прием Фемостона не зависит от приема пищи.

Дети. У данной категории пациентов применение препарата Фемостон нецелесообразно.

Противопоказания ФЕМОСТОН

Побочные эффекты ФЕМОСТОН

наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которые получали лечение эстрадиолом/дидрогестероном в ходе клинических исследований, были цефалгия, абдоминалгия, мастодиния/чувствительность молочных желез, а также люмбалгия.

В ходе клинических исследований (n=4929) регистрировали побочные реакции, представленные в табл. 3, с указанной ниже частотой.

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто

(≥1/10)

Часто

(≥1/100, <1/10)

Нечасто

(≥1/1000, <1/100)

Редко

(≥1/10 000, <1/1000)

Инфекции и паразитарные заболевания   Вагинальный кандидоз Циститоподобный синдром   Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные     Увеличение размера миомы   Со стороны системы крови и лимфатической системы       Гемолитическая анемия* Со стороны иммунной системы     Гиперчувствительность   Со стороны психики   Депрессия, нервозность Влияние на либидо   Со стороны ЦНС Цервикалгия Мигрень, головокружение   Менингиома* Со стороны органа зрения       Увеличение кривизны роговицы*

Непереносимость контактных линз*

Со стороны сердца       Инфаркт миокарда Со стороны сосудов     ВТЭ*, АГ, заболевания периферических сосудов, варикоз Инсульт* Со стороны ЖКТ Абдоминалгия Тошнота, рвота, метеоризм Диспепсия   Со стороны гепатобилиарной системы     Нарушение функции печени (в некоторых случаях с желтухой, астенией либо недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря   Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Аллергические кожные реакции (в том числе высыпания, крапивница, зуд)   Отек Квинке, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться при отмене терапии* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Дорсалгия     Судороги нижних конечностей* Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Мастодиния/чувствительность молочных желез Нарушение менструального цикла (включая постменопаузальные кровянистые выделения, метро-, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, цервикальные выделения Увеличение молочных желез, предменструальный синдром   Общие нарушения и реакции в месте введения   Астенические состояния (астения, усталость, плохое самочувствие), периферический отек     Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования   Увеличение массы тела Уменьшение массы тела  

*Побочные реакции, указанные в спонтанных сообщениях и не выявленные в ходе клинических исследований, добавлены в частоту «редко».

Риск возникновения рака молочной железы. Сообщается о повышении до 2 раз риска развития диагностированного рака молочной железы у женщин, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение >5 лет.

У женщин, которые получают монотерапию эстрогеном, повышенный риск значительно ниже по сравнению с женщинами, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от длительности терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниже продемонстрированы результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative — WHI), а также крупнейшего эпидемиологического исследования Million Women Study (MWS).

Таблица 4. Исследование MWS: рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, никогда не получавших ЗГТ, за 5-летний период1 Отношение риска# Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ, за 5-летний период (95% доверительный интервал (ДИ)) ЗГТ с применением только эстрогенов 50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена 50–65 9–12 1,7 6 (5–7) #Отношение общего риска. Отношение риска не является постоянным и будет повышаться с увеличением продолжительности лечения.

Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

1Взяты от базовых показателей заболеваемости в развитых странах.

Таблица 5. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ) Заместительная гормональная монотерапия КЛЭ1 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6–0)2 КЛЭ + МПА3 комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ4 50–79 14 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) 1КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген.

2WHI исследование с участием женщин с отсутствующей маткой, которое не показало повышения риска развития рака молочной железы.

3МПА — медроксипрогестерона ацетат.

4При ограниченном анализе с участием женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.

Риск рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ.

У женщин с сохраненной маткой ЗГТ с применением только эстрогена не рекомендовано, так как это повышает риск рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В эпидемиологических исследованиях повышение риска рака эндометрия, в соответствии с продолжительностью монотерапии эстрогеном и его дозой, составляло от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Предотвращение повышения указанного риска возможно при добавлении прогестина к монотерапии эстрогеном в течение минимум 12 дней на цикл. В исследовании MWS при применении в течение 5 лет комбинированной (последовательной либо постоянной) ЗГТ отсутствовало повышение риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичника. Применение ЗГТ только эстрогеном либо комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с незначительным повышением риска развития рака яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По данным метаанализа результатов 52 эпидемиологических исследований, установлено повышение риска развития рака яичника у женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте 50–54 лет, которые получали ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте 50–54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичника диагностируется приблизительно у 2 из 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен либо эмболии a. pulmonalis). Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ниже представлены результаты исследования WHI.

Таблица 6. Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ) Пероральная ЗГТ только эстрогеном* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10) Пероральное применение комбинации эстрогена и прогестагена 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)

*Исследование с участием женщин, у которых отсутствует матка.

Риск ИБС. Отмечается незначительное повышение риска ИБС у женщин, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте >60 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Риск ишемического инсульта. Применение монотерапии эстрогеном, а также комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта. На фоне применения ЗГТ повышения риска геморрагического инсульта не отмечается.

Относительный риск не зависит от возраста либо продолжительности периода применения. Тем не менее ввиду зависимости в значительной степени базового риска от возраста общий риск инсульта у женщин, которые получают ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 7. Совокупные данные исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5-летнего применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ) 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)

*Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не выявлено.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген-прогестагеновой терапией:

Особые указания ФЕМОСТОН

у женщин в период менопаузы необходимо начинать лечение с помощью ЗГТ с целью устранения симптомов нехватки эстрогенов только в случае существенного негативного их воздействия на качество жизни. Требуется регулярная (не менее 1 раза в год) тщательная оценка пользы и рисков ЗГТ; продолжение терапии уместно исключительно в случае превалирования пользы над рисками.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ в случае терапии преждевременной менопаузы, лимитированы. Тем не менее, за счет низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение у них пользы и риска благоприятнее по сравнению с таковым у пациенток более старшего возраста.

Медицинское обследование/последующее наблюдение. До начала ЗГТ либо при необходимости возобновления ЗГТ после ее прекращения следует выяснить полный медицинский анамнез (в том числе семейный). Физикальное обследование (в том числе молочных желез и гинекологическое) следует проводить с учетом анамнестических данных, противопоказаний и предостережений к применению. В период терапии рекомендовано проведение регулярных осмотров (частота и объем определяются индивидуально). Необходимо информировать пациенток об изменениях в молочных железах, о которых требуется сообщать врачу либо медицинской сестре (см. ниже «Рак молочной железы»). Регулярное обследование молочных желез (в том числе соответствующие методы визуализации, к примеру маммография) должно проводиться сообразно актуальным руководствам для здоровых женщин с учетом медицинских потребностей индивидуально для каждой женщины.

Наличие какого-либо из приведенных ниже заболеваний в настоящее время, в анамнезе и/или ухудшение их течения в период беременности либо предыдущей гормональной терапии обусловливает необходимость тщательного медицинского наблюдения пациенток. Следует учитывать возможность рецидива либо ухудшения течения указанных состояний в период терапии препаратом Фемостон. К данной патологии относятся:

Основания для незамедлительного завершения лечения. ЗГТ следует завершить незамедлительно при выявлении противопоказания и, кроме того, при следующих состояниях:

Гиперплазия эндометрия и карцинома. Повышение риска развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с сохраненной маткой происходит в случае продолжительного проведения ЗГТ только эстрогенами. Риск развития рака эндометрия у женщин, получающих только препараты эстрогена, по сравнению с не принимающими их женщинами выше в 2–12 раз в зависимости от длительности терапии и дозы эстрогена (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). По завершении терапии повышение риска может сохраняться на протяжении ≥10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном на протяжении как минимум 12 дней в месяц на 28-дневный цикл либо непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с неудаленной маткой предупреждает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В первые месяцы терапии возможно развитие прорывных маточных кровотечений либо кровянистых выделений. В случае их возникновения спустя некоторый период от начала терапии либо продолжения по завершении лечения, следует установить их причину, включая проведение биопсии эндометрия с целью исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы. Все имеющиеся к настоящему времени данные подтверждают повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, и, возможно, также у женщин, которые получают только эстрогеновую ЗГТ. Указанный риск зависит от продолжительности применения ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI, а также эпидемиологического исследования согласованно продемонстрировали повышение риска возникновения рака молочной железы у женщин, которые получают комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Очевидность повышения риска отмечается приблизительно через 3 года проведения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Монотерапия эстрогеном. В исследовании WHI у женщин после гистерэктомии, которые получали ЗГТ только препаратами эстрогена, повышения риска возникновения рака молочной железы не выявлено. Результаты экспериментальных исследований преимущественно демонстрировали несущественное повышение риска возникновения рака молочной железы; указанный риск был значительно ниже по сравнению с таковым у пациенток, которые получали комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Очевидность повышения риска отмечается уже спустя несколько лет применения ЗГТ, риск повышается с увеличением продолжительности ЗГТ, но по окончании терапии приходит к исходному уровню через несколько (≤5) лет.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая, способствует повышению маммографической плотности с возможным отрицательным эффектом в отношении выявления рака молочной железы радиологическими методами.

Рак яичника. Рак яичника возникает значительно реже по сравнению с раком молочной железы. Полученные в результате широкого метаанализа эпидемиологические данные продемонстрировали незначительное повышение риска у женщин, которые получали монотерапию эстрогеном либо комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве ЗГТ; указанный риск возникает в течение 5 лет применения ЗГТ и постепенно снижается по завершении лечения. Результаты некоторых других исследований, к примеру WHI, демонстрируют, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с подобным либо несколько более низким риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВТЭ. Отмечается связь ЗГТ с повышением в 1,3–3 раза риска развития ВТЭ (а именно тромбоза глубоких вен либо эмболии легочной артерии). Вероятность развития указанных нарушений наиболее высока в первый год проведения ЗГТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Повышенный риск ВТЭ отмечается у пациенток с диагностированными тромбофилическими осложнениями, при проведении ЗГТ возможно дополнительное повышение указанного риска. Соответственно, у пациенток, относящихся к данной группе, проведение ЗГТ противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

К известным факторам риска развития ВТЭ относят применение эстрогенов, старший возраст, масштабные хирургические операции, длительную иммобилизацию, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системную красную волчанку, а также карциному. Отсутствует единодушное мнение касательно значения варикозного расширения вен в возникновении ВТЭ.

Аналогично всем пациентам в постоперационный период, требуется проведение мер, направленных на профилактику развития ВТЭ после хирургического вмешательства. Рекомендовано временно приостановить проведение ЗГТ за 4–6 нед до плановой операции в случае предполагаемой продолжительной иммобилизации после вмешательства. Возобновление терапии возможно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Женщинам, в анамнезе которых нет ВТЭ, однако в семейном анамнезе отмечается тромбоз у родственников первой степени в молодом возрасте, возможно предложение скрининга после всестороннего рассмотрения его ограничений (выявление таким методом только части тромбофилических нарушений).

Проведение ЗГП противопоказано в случае идентификации тромбофилического нарушения врожденного характера, которое сопровождается тромбозом у родственников в анамнезе, либо при серьезном расстройстве (к примеру недостаточности антитромбина, протеина S либо протеина С или комбинации нарушений).

Необходима всесторонняя оценка баланса пользы и рисков применения ЗГТ у женщин, которые получают постоянное лечение антикоагулянтами.

Необходима незамедлительная отмена препарата в случае развития ВТЭ после начала терапии. Следует информировать пациенток о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения возможных симптомов тромбоэмболии (в их числе сопровождающаяся болевыми ощущениями отечность нижней конечности, внезапная торакалгия, диспноэ).

ИБС. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают протекторного эффекта в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ либо ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Отмечается незначительное повышение относительного риска развития ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ. Ввиду зависимости в существенной степени базового абсолютного риска ИБС от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, которые обусловлены применением эстрогенов и прогестинов, весьма невелико у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, однако будет возрастать в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали повышения риска ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном связаны с повышением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Отсутствуют изменения относительного риска с возрастом либо со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Тем не менее общий риск инсульта у женщин, которые получают ЗГТ, будет повышаться с возрастом, ввиду зависимости в существенной степени базового абсолютного риска инсульта от возраста (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Другие состояния

Применение в период беременности и кормления грудью. Показания к применению препарата в период беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности в период терапии препаратом Фемостон необходимо незамедлительно прекратить его прием.

Касательно применения эстрадиола/дидрогестерона в период беременности убедительные данные отсутствуют.

Имеются сообщения в научной литературе относительно связи применения отдельных прогестинов с повышением риска возникновения гипоспадии. Тем не менее окончательно определить воздействие прогестинов на развитие гипоспадии невозможно вследствие наличия в период беременности смешанных факторов.

К настоящему моменту полученные в большинстве эпидемиологических исследований данные касательно случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестинов свидетельствуют об отсутствии тератогенного либо токсического риска для плода.

Кормление грудью. В период кормления грудью применять Фемостон не рекомендовано.

Влияние на фертильность. Женщинам детородного возраста применять Фемостон не рекомендовано.

Воздействие на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Воздействие Фемостона на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствует либо незначительно.

Взаимодействия ФЕМОСТОН

до настоящего времени исследования лекарственных взаимодействий отсутствуют.

Вероятные нарушения эффективности эстрогенов и прогестинов

Передозировка ФЕМОСТОН

эстрадиол и дидрогестерон обладают низкой токсичностью. При превышении дозы возможно развитие тошноты, рвоты, абдоминалгии, чувствительности молочных желез, головокружения, гиперсомнии/утомляемости, а также кровотечения отмены. Вероятность необходимости применения специфической либо симптоматической терапии незначительна.

Данная информация относится также и к превышению дозы в детском возрасте.

Условия хранения ФЕМОСТОН

при температуре ≤30 °C в оригинальной упаковке.

Femoston Compendium — UAFSN170332

Аденоматозная гиперплазия эндометрия МКБ N85.1 Атрофический цервицит МКБ N95.2 Вторичная аменорея МКБ N91.1 Вторичная олигоменорея МКБ N91.4 Другие уточненные нарушения менопаузного и перименопаузного периода МКБ N95.8 Климактерический синдром МКБ N95.1 Менопауза МКБ N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины (климакс) МКБ N95.1 Менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные МКБ N95.9 Обильные и частые менструации при нерегулярном цикле МКБ N92.1 Патологический климакс МКБ N95.8 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой МКБ N95.3