Введение

Редко можно сказать, почему у конкретного человека развился ревматоидный артрит (РА), но в целом кусочки мозаики сходятся воедино.

Ясно, что у РА есть тенденция возникать в семьях. Если есть член семьи с РА, риск развития РА увеличивается от трех до девяти раз. Если у одного члена пары однояйцевых близнецов есть РА, то вероятность развития заболевания у другого члена составляет 15%. Это значительно выше, чем риск для населения в целом, который составляет примерно 0,8%. Поскольку однояйцевые близнецы имеют идентичные гены, такая высокая степень так называемой «конкордантности» указывает на главный генетический вклад в причину РА. В исследованиях близнецов было установлено, что генетические факторы определяют от 50 до 60% риска развития РА. Тот факт, что соответствие не 100%, означает, что другие негенетические или «средовые» факторы также играют роль. Мы используем термин «экологический» в несколько более широком смысле, чем это принято в повседневном языке. Мы имеем в виду среду, в которой гены имеют влияние, и поэтому мы можем включать, например, психологический стресс, другие медицинские заболевания и факторы внешней среды, такие как загрязнение.

Не существует единственного гена, вызывающего РА. За последние 10 лет были достигнуты большие успехи в понимании генетических факторов, предрасполагающих к РА. Многие из них были получены в результате сканирования полного генома больших групп людей с РА. В настоящее время идентифицировано более 100 генов, и в настоящее время ведется работа, чтобы точно установить, что именно делают эти гены и как они взаимодействуют друг с другом и факторами окружающей среды. Точно так же не существует единственного фактора окружающей среды, который сам по себе мог бы вызвать РА. Мы можем думать о РА как о растении. Во-первых, ему нужна почва для роста. Почва эквивалентна генетическим факторам. Затем идут семена, которые нужно посадить в почву. Семена эквивалентны негенетическим факторам риска. Чем богаче почва (т.е. чем больше у человека генов, связанных с РА), тем меньше семян необходимо для роста растения. Таким образом, в семьях с несколькими случаями РА вполне вероятно, что существует много генов, связанных с РА, и поэтому факторы риска окружающей среды играют меньшую роль в запуске болезни. Кроме того, поскольку генетические факторы присутствуют с рождения, в то время как факторы окружающей среды встречаются на протяжении всей жизни, люди, у которых развивается РА в раннем возрасте, с большей вероятностью имеют большое количество генетических факторов риска, чем те, у которых развивается РА в более позднем возрасте.

Течение ревматоидного артрита

В развитии РА есть несколько этапов. Во-первых, это генетические факторы риска, которые называются генами восприимчивости. Во-вторых, факторы риска развития РА из окружающей среды. Только эти факторы могут рассматриваться как действительно способствующие развитию РА. На следующем этапе могут возникнуть различные аномалии в различных частях тела, таких как синовиальная оболочка, кишечник и лимфатические узлы. Многие люди, у которых развивается воспаление суставов, например, после вирусной инфекции, выздоравливают в течение нескольких недель. У других артрит сохраняется и переходит в РА. Перед развитием клинического РА часто бывает период симптомов, связанных с воспалительным артритом. После начала клинического РА наступает хроническая фаза. На этой стадии генетические факторы или факторы окружающей среды (включая лечение) могут влиять на тяжесть заболевания. Очень важно различать, в какой фазе играет роль тот или иной конкретный ген или фактор окружающей среды. Только тогда мы сможем узнать, каков вероятный результат удаления или изменения этого конкретного фактора. Например, если употребление слив было фактором риска развития РА (насколько нам известно, это не так!), но не влияло на тяжесть заболевания после развития РА, тогда не было бы смысла консультировать людей прекратить есть сливы. Тем не менее, может быть некоторая заслуга в том, чтобы посоветовать здоровому члену однояйцевой пары близнецов прекратить есть сливы, чтобы попытаться предотвратить развитие РА. Очень важно различать, в какой фазе играет роль тот или иной конкретный ген или фактор окружающей среды. Только тогда мы сможем узнать, каков вероятный результат удаления или изменения этого конкретного фактора.

Чтобы найти факторы риска развития РА, нам необходимо изучить людей как можно ближе к появлению у них симптомов. Если мы продолжим изучать этих людей по мере того, как их артрит либо улучшается, либо прогрессирует, мы сможем узнать о генетическом и экологическом влиянии на течение РА.

Подсказки из истории и географии

Изучение истории и географии РА дает некоторые интригующие ключи к разгадке причины болезни. В Европе нет определенных описаний РА до 1800 года. Удивительно, что типичные деформации рук, которые часто развиваются после многих лет болезни, особенно если ее не лечить, не появляются в медицинской или обычной литературе, картинах или останках скелетов. Это говорит о том, что РА может быть «современной болезнью». Напротив, в Северной Америке были найдены скелеты, датируемые несколькими тысячами лет, которые действительно свидетельствуют о наличии РА. По сей день самая высокая частота РА обнаруживается среди коренных народов Америки. Это предполагает, что РА, возможно, возникла в «Новом Свете» и была перенесена в «Старый Свет». Первый кандидат, который приходит на ум, - это инфекция.

Распространенность РА неодинакова во всем мире. РА редко встречается в менее развитых и сельских частях мира. Одно крупное исследование в Нигерии не выявило ни одного случая. РА также редко встречается в сельских районах Китая и Индонезии. Пара интригующих исследований из Южной Африки обнаружила низкую частоту РА среди членов африканской племенной группы в сельской местности и те же показатели, что и у европейцев среди членов той же племенной группы, которые переехали жить в город. Это привело к теории, что РА может быть связано с индустриальным образом жизни. Однако у китайцев такой же закономерности не было. Низкие частоты РА были обнаружены в Гонконге, который является высокоразвитым индустриальным обществом. Возможно, африканцы изменили свой рацион, когда переехали в город, а китайцы - нет.

Факторы экологического риска для развития РА

1. Гормональные факторы
Во всем мире РА чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Это говорит о том, что гормональные факторы могут играть определенную роль в развитии болезни. Хотя недавние исследования не показали, что беременность и рождение ребенка  защищают женщин от развития РА, у женщин с двумя и более детьми вероятность развития РА была в 2,8 раза выше, чем у женщин, не имеющих детей. , После начала РА обычно переходит в ремиссию во время беременности, а также очень необычно, что болезнь начинается во время беременности. Прогрессирование активности заболевания у женщин с РА, которые забеременели после начала заболевания, меньше, чем у небеременных, но это в основном у тех женщин, которые имеют отрицательный результат на ауто-антитела (т. е. отрицательные результаты анализов крови на ауто-антитела, связанные с RA).

Оральные противозачаточные таблетки, вероятно, сыграли важную роль в сокращении случаев РА у молодых женщин в развитых странах за последние пятьдесят лет. Заболеваемость РА у женщин, которые когда-либо принимали таблетки, примерно вдвое меньше, чем у женщин, которые никогда не принимали таблетки. Неясно, будет ли эта защита пожизненной. Возможно, что начало РА просто отложено до наступления менопаузы. Женщины в постменопаузе имеют вдвое больший риск развития аутоантител-отрицательного РА, но не аутоантител-положительного РА, по сравнению с женщинами в пременопаузе. Пока нет доказательств того, что заместительная гормональная терапия оказывает какое-либо влияние на развитие РА или что таблетки оказывают какое-либо влияние на течение РА у женщин, у которых это заболевание уже развилось.

2. Другие медицинские состояния

Всегда существовало широко распространенное мнение, что РА скорее всего вызван инфекцией. Многие исследователи посвятили свою жизнь попыткам идентифицировать этого агента, но безуспешно. Теперь становится ясно, что ни один микроб не вызывает всех случаев РА. Однако в значительной части случаев РА начинается в течение нескольких недель после какой-либо инфекции. Дело не в том, что инфекция сохраняется, а в том, что иммунный ответ на инфекцию не «выключается», как должен. РА является следствием этого иммунного ответа. В редких случаях иммунизация (которая имитирует контролируемым образом развитие инфекции) у некоторых людей может стать триггером РА. Однако вполне вероятно, что у этих людей развился бы РА, если бы они заразились естественной инфекцией, от которой их защищала иммунизация. Что касается других заболеваний, есть некоторые свидетельства того, что сахарный диабет может быть связан с РА. Считается, что адипокины, которые являются цитокинами, играют роль как при сахарном диабете, так и при РА.

РА чаще встречается у людей, у которых уже есть другое аутоиммунное заболевание, вероятно, из-за общего генетического фона.

3. Факторы личного риска для развития РА

Был исследован ряд факторов образа жизни, чтобы лучше понять, какие факторы могут быть связаны с развитием РА. На сегодняшний день большинство результатов неубедительны, и некоторые факторы образа жизни связаны с развитием РА у мужчин, но не у женщин, и наоборот. Курение - наиболее известный фактор риска РА. Риск развития РА значительно выше у курильщиков, а курение связано с наличием аутоантител. Существует также тенденция в отношении количества пачка-лет (количество выкуриваемых за день пачек сигарет, умноженное на

количество лет курения) и риск развития РА с повышением риска на 26% на каждые 10 пачко-лет курения у мужчин. Однако у женщин эта тенденция менее очевидна. Есть также некоторые свидетельства того, что курение влияет на течение РА. Курение, по-видимому, благотворно влияет на количество боли и болезненности суставов, которые испытывают люди с РА, и, возможно, поэтому людям с РА трудно бросить курить. Однако у людей с РА, которые продолжают курить, с большей вероятностью разовьется так называемое внесуставное заболевание (что означает, что они возникают вне суставов), например узелки, поражение легких или воспаление кровеносных сосудов. Есть некоторые свидетельства того, что употребление алкоголя может помочь предотвратить развитие РА, но результаты менее убедительны, чем результаты в отношении курения. Поскольку у людей с ожирением есть уровни определенных гормонов, таких как лептин, который также увеличивает специфические воспалительные цитокины, считается, что ожирение связано с развитием РА. Некоторые исследования действительно обнаружили положительную связь между более высоким индексом массы тела (ИМТ) и риском РА, но другие обнаружили эту связь только у тех, у кого развивается серо-отрицательный РА. При рассмотрении социально-экономического статуса, который включает такие факторы, как доход, образование, профессия, есть некоторые свидетельства того, что люди из более низкого социально-экономического положения более склонны к развитию РА. Однако социально-экономический статус - это широкое понятие, и другие факторы могут частично объяснять эту связь (например, ИМТ, курение).

Есть некоторые свидетельства того, что определенные компоненты диеты могут повышать риск РА у восприимчивых людей. Диеты с высоким содержанием красного мяса и низким содержанием витамина С и других компонентов ярко окрашенных фруктов и овощей, по-видимому, несут повышенный риск развития РА. И наоборот, так называемая средиземноморская диета, по-видимому, относительно защищает.

Вывод

У людей со многими генетическими факторами риска РА воздействие одного фактора риска окружающей среды может вызвать РА. Однако у большинства людей эти факторы (и другие, которые еще не были идентифицированы), вероятно, действуют кумулятивно, медленно снижая порог развития РА.