Фармакологические свойства БИСЕПТОЛ 480

Фармакодинамика. Активность in vitro: сульфаметоксазол ингибирует синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с ПАБК, что является проявлением бактериостатического действия. Триметоприм является ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы и в зависимости от условий оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Таким образом, триметоприм и сульфаметоксазол блокируют две последовательные стадии биосинтеза пуринов, а затем нуклеиновых кислот, необходимых для многих бактерий, что приводит к значительному взаимному потенцированию активности in vitro обоих компонентов.

Родство триметоприма дигидрофолатредуктазы млекопитающих приблизительно в 50 000 раз меньше по сравнению с родством триметоприма к бактериальному ферменту.

Большое количество патогенных бактерий in vitro чувствительны к значительно меньшим концентрациям триметоприма и сульфаметоксазола по сравнению с концентрациями этих веществ в тканях, крови, моче и других жидкостях после применения рекомендованных доз.

Действие in vitro не всегда свидетельствует о клинической эффективности препарата, потому следует учитывать, что положительные тесты на чувствительность можно получить только после применения субстрата без веществ, которые ингибируют этот процесс, особенно тимидина и тимина.

Чувствительность котримоксазола in vitro:

Микроорганизмы MИК (Minimal Inhibitory Concentration), мкг/мл Грамположительные S. aureus 0,04–1,6 S. pneumoniae 0,05–1,5 S. pyogenes 0,015–0,4 E. faecalis 0,015–0,4 C. diphtheriae 0,05–0,15 L. monocytogenes 0,015–0,15 Грамотрицательные E. coli 0,005 – >5 Klebsiella spp. 0,05–3,1 P. mirabilis 0,05–0,15 Serrratia marcescens 0,4–50 Salmonella spp. 0,05–0,15 Shigella spp. 0,02–0,5 H. influenzae 0,04–50 A. gonorrhoeae 0,15–3,1 N. meningitidis 0,01–1,6 P. aeruginosa 3,1–100 S. maltophilia >32 Другие Nocardia asteroides 1,5

Фармакокинетика. Cmax сульфаметоксазола и триметоприма после в/в введения, определенная через 1 ч, является более высокой и достигается быстрее, чем после применения внутрь. Значительной разницы концентраций котримоксазола в плазме крови, T½ и элиминации после перорального и в/в введения не установлено.

Триметоприм является слабой щелочью (pKa=7,3) с липофильними свойствами. Концентрация триметоприма в тканях выше таковой в плазме, особенно в легких и почках. Высокая концентрация триметоприма по сравнению с плазмой фиксируется в желчи, жидкости и тканях предстательной железы, мокроте, влагалищных выделениях. Концентрации триметоприма в грудном молоке, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости (интерстициальной) соответствуют таковым, необходимым для антибактериального действия. Триметоприм проникает в околоплодные воды и ткани плода, достигая там концентрации, близкой к той, которая отмечается в сыворотке беременной.

Приблизительно 50% триметоприма связывается с белками плазмы. T½ у лиц с нормальной функцией почек составляет 8,6–17 ч. Не отмечено значимых отличий у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.

Метаболиты триметоприма выделяются в основном почками, приблизительно 50% — в неизмененном виде в течение 24 ч также почками.

Сульфаметоксазол является слабой кислотой (pKa=6,0). Концентрация активной формы сульфаметоксазола в околоплодной жидкости, желчи, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, мокроте, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости составляет 20–50%.

Приблизительно 66% сульфаметоксазола связывается с белками плазмы. T½ у лиц с нормальной функцией почек составляет 9–11 ч. У лиц с нарушением функции почек изменение T½ активной формы сульфаметоксазола не установлено, но отмечается удлинение T½ главного ацетилированного метаболита в случае, если клиренс креатинина составляет менее 25 мл/мин.

Метаболиты сульфаметоксазола выделяются прежде всего почками, 15–30% — в неизмененном виде также почками. У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола.

Показания БИСЕПТОЛ 480

показания к применению котримоксазола в форме концентрата для приготовления р-ра для инфузий такие же, как для пероральных форм.

Проводились клинические исследования применения котримоксазола при таких заболеваниях:

Применение БИСЕПТОЛ 480

Бисептол 480, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, предназначен только для в/в введения, и перед применением его следует развести.

Препарат Бисептол 480 необходимо разводить непосредственно перед применением. При смешивании препарата Бисептол 480 с р-рами для инфузий полученную смесь необходимо энергично встряхивать до полного смешивания. В случае выявления осадка или кристаллов в разведенном концентрате его не следует вводить, а приготовить новый р-р для инфузий.

Рекомендуемая схема разведения препарата Бисептол 480:

Для разведения препарата Бисептол 480 используют такие р-ры для инфузий:

Не следует использовать другие р-ры для разведения препарата Бисептол 480.

Приготовленный р-р препарата не смешивать с другими лекарственными средствами.

Инфузия препарата должна длиться приблизительно 60–90 мин и зависит от степени гидратации пациента.

Если больному противопоказано введение большого количества жидкости, допускается применение высокой концентрации котримоксазола — 5 мл в 75 мл 5% глюкозы. Готовый р-р препарата следует вводить не дольше 1 ч.

Неиспользованный р-р вылить.

Острые инфекции

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 ч.

Дети в возрасте младше 12 лет: дозу следует разделить на 2 приема из расчета 30 мг сульфаметоксазола и 6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки.

Дети в возрасте 3–5 мес: 1,25 мл каждые 12 ч.

Дети в возрасте 6 мес — 5 лет: 2,5 мл каждые 12 ч.

Дети в возрасте 6–12 лет: 5 мл каждые 12 ч.

В случае очень тяжелых инфекций во всех возрастных группах дозу можно повысить на 50%.

Лечение должно длиться минимум 5 дней и в течение 2 дней после исчезновения симптомов заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше (данные касательно детей в возрасте до 12 лет отсутствуют) дозу следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина.

Клиренс креатинина, мл/мин Рекомендуемая доза >30 Обычная доза 15–30 ½ обычной дозы <15 Применение не рекомендуется

Рекомендуется определять концентрацию сульфаметоксазола в сыворотке каждые 2–3 дня в образцах, взятых через 12 ч после введения препарата Бисептол 480. Если общая концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение следует прекратить до снижения его концентрации менее 120 мкг/мл.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii)

Дозу разделяют на 2 приема из расчета 100 мг сульфаметоксазола и 20 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки. При возможности следует перейти на применение пероральной лекарственной формы. Курс лечения не должен превышать 14 дней. Целью терапии является достижение Cmax триметоприма в плазме до ≥5 мкг/мл.

Токсоплазмоз

Для лечения или профилактики токсоплазмоза дозирование не установлено, и решение о применении препарата должно основываться на клиническом опыте врача. С целью профилактики предусматривается такое же дозирование, как при профилактике пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci).

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Противопоказания БИСЕПТОЛ 480

Побочные эффекты БИСЕПТОЛ 480

оценка частоты нежелательных эффектов в зависимости от категории представлена ниже. Для большинства эффектов данные, определяющие диапазон, недоступны. Также они могут отличаться в зависимости от нозологии, при которой назначается препарат.

Для определения частоты побочных реакций использованы данные из опубликованных результатов масштабных клинических исследований. Информация о побочных реакциях взята из постмаркетинговых данных, и потому они больше касаются заявленных количеств, чем частоты.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень редко — <0,01%; редко — ≥0,01 — <0,1%; иногда — ≥0,1–<1%; часто — ≥1–< 10%; очень часто — ≥10%.

Инфекции и паразитарные заболевания: часто: кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: очень редко: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, мегалобластная анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, пурпура, гемолиз у пациентов с гиперчувствительностью и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Большинство гематологических изменений имеют легкое течение и изчезают после завершения лечения. Многие изменения протекают без клинических проявлений, однако в единичных случаях они могут иметь тяжелое течение, особенно это касается больных пожилого возраста, пациентов с нарушением функции печени или почек, а также дефицитом фолиевой кислоты. Отмечались случаи смерти в группах риска, поэтому необходимо тщательно наблюдать эту группу больных.

Со стороны иммунной системы: очень редко: сывороточная болезнь, анафилаксия, аллергический миокардит, вазомоторный отек, медикаментозная лихорадка, аллергический васкулит (напоминает болезнь Шенлейна — Геноха), узелковый периартериит, системная красная волчанка.

Нарушения метаболизма: очень часто: гиперкалиемия; очень редко: гипогликемия, гипонатриемия, анорексия.

Рекомендуется тщательный контроль за состоянием пациентов пожилого возраста, у которых применяют котримоксазол, и больных, которые принимают высокие дозы препарата, поскольку есть вероятность развития гиперкалиемии или гипонатриемии.

Со стороны психики: очень редко: депрессия, галлюцинации.

Со стороны ЦНС: часто: головная боль; очень редко: асептический менингит, судороги, неврит, атаксия, головокружение, шум в ушах, увеит. Асептический менингит быстро проходил после отмены лекарственного средства, но возникал снова при возобновлении приема котримоксазола или триметоприма в качестве монотерапии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки или средостения: очень редко: кашель, поверхностное дыхание, инфильтрат в легких. Эти изменения могут быть ранними симптомами повышенной чувствительности дыхательной системы, в отдельных случаях лечение препаратом может привести к смерти.

Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, диарея; иногда: рвота; очень редко: стоматит, псевдомембранозный энтероколит.

Другие нарушения: очень редко: глоссит, панкреатит.

Со стороны печени и желчных путей: очень редко: повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке, повышение уровня билирубина, холестатическая желтуха, некроз печени. Холестатическая желтуха и некроз печени могут привести к смерти.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: кожная сыпь. В случае появления первых симптомов кожной сыпи следует прекратить применение препарата; очень редко: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, стойкая медикаментозная сыпь, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный токсический некролиз (синдром Лайелла), который может привести к смерти.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко: артралгии, миалгии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: нарушение функции почек — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

При лечении пневмоцистной пневмонии отмечались такие косвенные действия: очень редко: выраженные реакции гиперчувствительности, крапивница, сыпь, рабдомиолиз, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышенный уровень печеночных ферментов, гиперкалиемия, гипонатриемия. Высокие дозы препарата при лечении пневмоцистной пневмонии вызывали реакции гиперчувствительности с тяжелым течением, что требовало его отмены. При появлении симптомов угнетения функции костного мозга пациент должен получить 5–10 мг фолата кальция в сутки.

Реакции гиперчувствительности с тяжелым течением при лечении пневмоцистной пневмонии отмечали у пациентов после повторного применения котримоксазола, иногда после перерыва в применении, который длился несколько дней.

Описаны отдельные случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламида, в частности синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, острый некроз печени, агранулоцитоз, апластическая анемия, другие повреждения костного мозга и сенсибилизация дыхательных путей.

В случае появления первых симптомов кожной сыпи следует прекратить применение препарата.

Особые указания БИСЕПТОЛ 480

Бисептол 480 следует применять в случаях, когда пациент не может принимать лекарственные средства перорально, а лечение необходимо начать немедленно, или когда пациент одновременно получает в/в инфузии и введение препарата является целесообразным и удобным. Хотя в/в введение котримоксазола эффективно при лечении пациентов в тяжелом состоянии, эта лекарственная форма не дает значительного терапевтического эффекта по сравнению с препаратами для перорального приема.

Бисептол 480 следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учесть возможность применения одного эффективного антибактериального препарата.

Чувствительность бактерий in vitro отличается и изменяется со временем, а также в зависимости от географической широты. Перед выбором антибиотика всегда следует учитывать это.

У пациентов с заболеваниями системы кровообращения и дыхательной системы, особенно после введения высоких доз препарата, может возникать значительная гидратация.

В течение всего периода лечения необходимо следить за диурезом. Случаи кристаллурии in vivo являются редкими, хотя кристаллы сульфаниламида выявляли в холодной моче пациентов, которые принимали эти препараты. У истощенных пациентов риск развития этого осложнения является повышенным.

Для пациентов с диагностированными нарушениями функции почек рекомендуется специальная дозировка (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

В случае длительного применения препарата рекомендуется ежемесячное лабораторное исследование крови из-за возможных гематологических изменений, связанных с дефицитом фолиевой кислоты, которые можно предотвратить введением фолиевой кислоты в дозе 5–10 мг/сут, что не влияет на эффективность антибактериального препарата.

Следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, поскольку они более склонны к побочным реакциям, которые значительно выражены при сопутствующих заболеваниях, например, почечной недостаточности и (или) нарушениях функции печени или/и приеме других лекарственных средств.

С особой осторожностью применяют у пациентов с подозрением на дефицит фолиевой кислоты. В таких случаях следует рассмотреть целесообразность назначения фолиевой кислоты.

Также назначение фолиевой кислоты необходимо при длительном применении или приеме высоких доз препарата Бисептол 480.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолиз.

Бисептол 480 следует с осторожностью применять у пациентов, склонных к тяжелой аллергии или БА.

Не следует применять Бисептол 480 при фарингите, вызванном β-гемолитическим стрептококком группы A, из-за незначительной чувствительности по сравнению с пенициллинами.

Отмечено, что триметоприм ослабляет метаболизм фенилаланина, но этот факт не имеет значения для пациентов с фенилкетонурией, которые придерживаются соответствующей диеты.

Следует избегать применения препарата Бисептол 480 у пациентов с диагностированной порфирией или больных, у которых существует риск возникновения острой порфирии. Как триметоприм, так и сульфаниламиды (хотя это не характерно для сульфаметоксазола) связывают с состояниями обострения порфирии.

Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию калия в сыворотке, поскольку существует риск развития гиперкалиемии.

Учитывая содержание бензилового спирта в препарате (15 мг в 1 мл р-ра), его не следует применять у недоношенных детей и детей в возрасте младше 3 лет. Бензиловый спирт может вызывать интоксикацию и анафилактоидные реакции у детей в возрасте младше 3 лет.

Препарат редко вызывает тяжелые аллергические реакции и бронхоспазм, учитывая содержание натрия пиросульфита в его составе.

Применение в период беременности и кормления грудью. Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плаценту, но безопасность их применения у беременных не определена.

Триметоприм является антагонистом тетрагидрофолиевой кислоты, а во время исследований на животных оба соединения вызывали нарушения развития плода.

В ходе исследований выявлено возможность существования связи между приемом антагонистов фолиевой кислоты и повреждением плода. Поэтому применение котримоксазола в период беременности противопоказано, особенно в I триместр, а решение врача о возможном применении этого препарата должно сопровождаться пониманием потенциальной опасности в таком случае.

При применении котримоксазола в период беременности следует рассмотреть целесообразность применения фолиевой кислоты.

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином при связывании с альбуминами плазмы. Если препарат вводили женщине перед родами, значительная его концентрация в течение нескольких дней сохраняется в крови новорожденного, в связи с чем существует риск усиления гипербилирубинемии и теоретически связанной с ней ядерной желтухой.

Риск возникновения ядерной желтухи у новорожденных связан с уровнем гипербилирубинемии, особенно у недоношенных детей и детей младше 3 лет с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Триметоприм и сульфаметоксазол выделяются с грудным молоком, потому не следует применять котримоксазол у женщин, которые кормят грудью, тем более у женщин, чьи дети имеют гипербилирубинемию или у них существует риск ее развития.

Дети. Применяют у детей в возрасте старше 3 мес.

Учитывая содержание бензилового спирта в препарате Бисептол 480 (15 мг/мл), его не следует назначать недоношенным и новорожденным детям. Бензиловый спирт может вызывать интоксикации и анафилактоидные реакции у детей в возрасте младше 3 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние котримоксазола на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмы не установлено, но следует учитывать вероятность побочных реакций со стороны ЦНС.

Взаимодействия БИСЕПТОЛ 480

применение котримоксазола одновременно с некоторыми диуретиками, особенно тиазидами, у пациентов пожилого возраста повышает риск развития тромбоцитопении с пурпурой или без нее.

У пациентов, которые применяли котримоксазол и для профилактии — пириметамин (противомалярийное средство) в дозе 25 мг/нед, отмечали случаи мегалобластной анемии. Не рекомендуется комбинированное применение препаратов такого типа.

В некоторых случаях одновременное применение котримоксазола и зидовудина может повышать риск гематологических нарушений, обусловленных приемом котримоксазола. В случае необходимости применения котримоксазола и зидовудина следует тщательно исследовать кровь.

Введение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к повышению на 40% вредного влияния ламивудина, учитывая состав триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.

Котримоксазол может потенцировать действие антикоагулянтов (варфарин). Установлено, что сульфаметоксазол может вытеснять производные кумарина из соединений с белками in vitro, поэтому в случае применения вышеупомянутых препаратов следует соблюдать осторожность и наблюдать за пациентом, а в случае необходимости — изменить дозирование антикоагулянтов.

Сульфаметоксазол и триметоприм продлевают T½ фенитоина и потенцируют его действие. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется определение концентрации фенитоина в сыворотке крови.

Котримоксазол может потенцировать действие примененных одновременно гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины.

Отмечено, что при одновременном применении котримоксазола и рифампицина в течение недели происходит уменьшение T½ триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения.

У пациентов, которые принимали котримоксазол и циклоспорин (например после трансплантации почек), отмечали транзиторное ухудшение функции почек.

При одновременном применении триметоприма с препаратами, которые высвобождают катион в физиологическом р-ре и частично выделяются почками (например прокаинамидом, амантадином), может возникать угнетение этого процесса, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови как триметоприма, так и вышеупомянутых препаратов.

У пациентов пожилого возраста при одновременном применении триметоприма и дигоксина может отмечаться повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

С осторожностью применяют у пациентов, которые принимают другие препараты, способные вызывать гиперкалиемию, включая калийсберегающие диуретики.

Котримоксазол может повышать концентрацию свободной фракции метотрексата в плазме. При эффективном лечении котримоксазолом и необходимости одновременного применения метотрексата целесообразным является прием фолиевой кислоты.

Препарат содержит этанол, поэтому одновременное применение с метронидазолом может вызывать дисульфирамовую реакцию — синдром непереносимости алкоголя.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Котримоксазол может влиять на результаты исследований относительно определения степени конкурентного связывания метотрексата с белками плазмы в случаях, когда в качестве белка в исследованиях используют бактериальную дигидрофолат редуктазу с Lactobacillus casei.

В случаях применения радиоиммунологического метода при определении степени конкурентного связывания метотрексата препарат на результаты не влияет.

Триметоприм может также изменять (на 10%) результаты определения креатинина с использованием пикрината Яффе.

Передозировка БИСЕПТОЛ 480

максимальная доза препарата, которая переносится пациентом без осложнений, неизвестна. Симптомы передозировки: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, спутанность сознания. В случае значительной передозировки триметоприма отмечалось угнетение функции костного мозга.

В случае установленной, подозреваемой или случайной передозировки следует немедленно отменить препарат. В зависимости от состояния функции почек рекомендуется введение жидкости.

Как триметоприм, так и сульфаметоксазол можно вывести из организма с помощью гемодиализа. Перитонеальный диализ неэффективен.

Условия хранения БИСЕПТОЛ 480

в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфатического интерстициального пневмонита МКБ B22.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii МКБ B20.6 Инфекция мочевыводящих путей МКБ N39.0 Множественная миелома МКБ C90.0 Острый цистит МКБ N30.0 Цистит МКБ N30.9