Актуальная информация

Анаприлин (пропранолол) является неселективным блокатором β-адренорецепторов. Сообщалось о его мембраностабилизирующих свойствах, но препарат не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Применение

Анаприлин применяется в виде пропранолола гидрохлорида при лечении артериальной гипертензии, феохромоцитомы, стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной аритмии. Он также применяется для контроля гипертрофической кардиомиопатии. Препарат назначается для контроля симптомов симпатической гиперактивности, гипертиреоза, тревожных расстройств и тремора. Другие показания включают профилактику мигрени, желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с портальной гипертензией.

Дозирование

При артериальной гипертензии его вводят в начальных дозах 40–80 мг 2 раза в сутки, повышая дозу до обычного диапазона 160–320 мг в сутки; некоторым пациентам может потребоваться доза до 640 мг в сутки. Анаприлин не подходит для экстренного лечения артериальной гипертензии; не следует вводить внутривенно при артериальной гипертензии.

При феохромоцитоме пациенты, направленные на хирургическое лечение, могут получать по 60 мг в сутки за 3 дня до операции, всегда в комбинации с блокатором альфа-адренорецепторов. Если опухоль неоперабельна, длительное лечение может быть назначено с суточной дозой 30 мг.

При стенокардии начальные дозы пропранолола гидрохлорида — 40 мг, их вводят 2–3 раза в сутки, повышают по мере необходимости до обычного диапазона 120–240 мг в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться до 320 мг в сутки.

Анаприлин назначается в течение 5–21 дня после инфаркта миокарда в дозах 40 мг, вводится 4 раза в сутки в течение 2–3 дней, а затем по 80 мг 2 раза в сутки. Другой режим дозирования — принимать 180–240 мг в сутки (разделить на равные дозы).

Анаприлин можно назначать в дозах 30–160 мг в сутки, разделить на равные дозы при длительном лечении аритмий сердца.

Для экстренного лечения сердечных аритмий пропранолола гидрохлорид можно вводить медленно в виде внутривенной инъекции в течение 1 мин, в дозе 1 мг, повторяя при необходимости каждые 2 мин, пока максимальная доза 10 мг будет введена больному (находящемуся в сознании) и 5 мг для пациента под наркозом. Пациентов, получающих препарат в/в, следует тщательно контролировать.

При гипертрофической кардиомиопатии обычная доза пропранолола гидрохлорида составляет 10–40 мг 3–4 раза в сутки.

Доза при тревожных расстройствах составляет 40 мг в сутки; она может быть повышена до 40 мг 2–3 раза в сутки.

Эссенциальный тремор можно лечить с помощью 40 мг препарата 2–3 р/сут; доза может быть повышена с недельными интервалами до 160 мг в сутки, хотя могут потребоваться дозы до 320 мг в сутки.

Начальная доза 40 мг 2–3 раза в сутки используется для профилактики мигрени; доза может быть повышена с недельными интервалами до 160 мг в сутки. Некоторым пациентам назначали препарат в дозе 240 мг ежедневно.

При портальной гипертензии Анаприлин следует назначать в начальных дозах по 40 мг 2 раза в сутки; доза может быть повышена до 160 мг 2 раза в сутки.

Дети

Пропранолола гидрохлорид применяется как перорально, так и внутривенно у детей, хотя он не лицензирован для всех показаний.

Предлагаемые дозы при артериальной гипертензии:

— новорожденные: 250 мкг/кг перорально 3 раза в сутки, при необходимости повышать до максимума 2 мг/кг 3 раза в сутки;

— 1 месяц — 12 лет: от 0,25 до 1 мг/кг перорально 3 раза в сутки, повышается по мере необходимости до максимума 5 мг/кг в сутки, разделенная на равные дозы;

— 12 лет и более: доза для взрослых.

Для терапии аритмий, феохромоцитомы и гипертиреоза:

— новорожденные: 250–500 мкг/кг перорально 3 раза в сутки. В качестве альтернативы: 20–50 мкг/кг можно вводить внутривенно 3–4 раза в сутки, вводить медленно, постоянно контролировать состояние пациента;

— 1 месяц — 18 лет: 250–500 мкг/кг перорально 3–4 раза в сутки, с поправкой на максимум 1 мг/кг 4 раза в сутки или общая суточная доза 160 мг. В качестве альтернативы: 25–50 мкг/кг можно вводить внутривенно 3–4 раза в сутки, медленно вводить с соответствующим контролем.

Для профилактики мигрени:

— детям до 12 лет: 10–20 мг перорально 2–3 раза в сутки;

— старше 12 лет: доза для взрослых.

Пропранолол растворим в воде и спирте, слабо растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире.

Фармакокинетика

Анаприлин практически полностью всасывается из ЖКТ; однако достигнутые концентрации в плазме крови весьма различаются у разных людей. Нет разницы в скорости поглощения двух изомеров пропранолола. Пропранолол выявляется в плазме крови в течение 30 мин, а пик его концентрации достигаются через 60–90 мин после приема внутрь.

Пропранолола гидрохлорид медленно всасывается после приема препарата в виде капсул пролонгированного действия и достигает пика своей концентрации в крови через 6 ч после приема.

Препарат метаболизируется при первом прохождении через печень. Анаприлин широко накапливается в тканях организма, включая легкие, печень, почки и сердце. Он легко проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. Более чем на 90% связывается с белками плазмы крови. Увеличение связывания с белками плазмы препарата увеличивает его метаболизм и уменьшает объем распределения, что приводит к более короткому Т1/2.

Сообщаемый Т1/2 значительно варьирует в различных исследованиях. После в/в 10 мг пропранолола гидрохлорида со скоростью 1,03 мг/мин в одном исследования концентрация в плазме крови снизилась в течение 2 фаз. Т1/2 во время начальной фазы был 10 мин, а во время конечной фазы составил 2,3 часа. Результаты другого исследования показывают, что Т1/2 (L)-энантиомер на 50% длиннее, чем (D)-энантиомер. Когда обычная терапевтическая доза пропранолола вводится постоянно, Т1/2 колеблется в периоде 3,4–6 ч. Исследования однократной дозы в целом показали более короткий Т1/2 — 2–3 ч. Т1/2 пропранолола может уменьшаться у больных со сниженной почечной функцией. Тем не менее нет достаточных доказательств для изменения поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек.

Во время начальной пероральной терапии образуется активный метаболит 4-гидроксипропранолол. Это соединение обладает примерно такой же, как пропранолол, активностью и может содержаться в плазме крови в количестве, примерно равном таковому первоначального вещества. Этот метаболит быстрее выводится из плазмы крови, чем пропранолол, и практически отсутствует в ней через 6 ч после приема препарата внутрь. Анаприлин почти полностью метаболизируется в печени. Только 1–4% от пероральной или внутривенной дозы препарата появляется в кале в виде неизмененного лекарственного средства и метаболитов.

Хроническая почечная недостаточность может быть связана со снижением метаболизма лекарств по отношению к снижению активности печеночной ферментной системой. Анаприлин, по-видимому, существенно не подвергается гемодиализу. Снижение клиренса и увеличение Т1/2 были зарегистрированы у гериатрических больных по сравнению с более молодыми пациентами (Al-Majed A.A. et al., 2017).

Исследования

Рассмотрим несколько интересных исследований.

Гемангиомы являются наиболее распространенными доброкачественными сосудистыми опухолями у младенцев. Хотя большинство инфантильных гемангиом (ИГ) обладают способностью самопроизвольно исчезать после инволюции опухоли, медицинское вмешательство требуется в подгруппе ИГ, когда развиваются осложнения, приводящие к изъязвлению, кровотечению или эстетической деформации. Основным лечением для этой подгруппы является фармакологическое вмешательство, и пропранолол стал препаратом первой линии для сложных гемангиом. В исследовании была проведена оценка эффективности пропранолола в отношении пролиферации ИГ в клинической когорте, включающей 578 пациентов.

Ретроспективно были рассмотрены в общей сложности 578 пациентов с ИГ, которых лечили пероральным пропранололом с января 2010 по декабрь 2012 г. Ответы на лечение пропранололом были классифицированы как: отлично, хорошо, плохо или не было ответа на терапию. На основании ответа на лечение пропранололом (1 раз в сутки в дозе 1,0 мг/кг для пациентов в возрасте младше 2 мес; 2 раза в сутки в суточной общей дозе 2 мг/кг для пациентов старше 2 мес) использовалась дополнительная фармакотерапия или операции для пациентов с ИГ для удовлетворительного клинического результата.

560 пациентов (96,9%) из общего количества с ИГ в исследовании ответили на пероральное лечение пропранололом, и частота ответов значительно различалась для пациентов разного возраста, причем самые молодые пациенты имели самый высокий уровень ответа. Среднее время лечения составило 6 мес (3–12 мес). Например, скорость ответа на пропранолол была 98,1% у пациентов в возрасте младше 2 мес по сравнению с 93,3% у пациентов старше 2 мес, но моложе 8 мес, и 73,7% у пациентов в возрасте старше 8 мес. 131 пациент, у которого были выявлены не полностью инволютивные гемангиомы, дополнительно лечился тимололом малеата или импульсным лазером на красителе. 117 (89,3%) из 131 пациента показали положительный ответ. Случаев осложнений, угрожающих жизни, после применения пропранолола не было. Тем не менее наблюдались незначительные побочные эффекты, включая 10 (1,73%) случаев нарушения сна, 7 (1,21%) случаев диареи и 5 (0,86%) — бронхоспазма.

ИГ требует раннего вмешательства. Во время фазы инволюции может быть снижена доза пропранолола, чтобы минимизировать побочные эффекты до прекращения терапии. Для пациентов, у которых проявляется телеангиэктазия и хроматоз после лечения пропранололом, введение 0,5% раствора тимолола малеата или импульсного лазера на красителе является эффективным терапевтическим подходом для полной инволюции (Zhang L. et al., 2017).

Хотя Анаприлин по-прежнему является препаратом первого выбора для профилактики мигрени, оптимальная его доза до сих пор неизвестна. Основная цель одного из исследований — прояснить этот момент. 53 пациента, страдающих от серьезных приступов мигрени, получали пропранолол в низких дозах, до 1 мг/кг массы тела ежедневно, в течение 1 мес. Если пациент давал положительный ответ на терапию, то лечение оставалось неизменным в течение еще 2 мес. Если ответа на терапию не было, доза пропранолола постепенно повышалась, пока ответ не был получен. 39 (73,5%) пациентов ответили на низкие дозы, и 7 из 17 пациентов, у которых доза была повышена из-за плохой или отсутствующей реакции, показали улучшение. 5 пациентов не закончили исследование из-за побочных эффектов тяжелого характера, которые усиливались при повышении дозы. Толерантность не была замечена. В подтверждение известной пользы препарата в профилактике мигрени, полученные результаты показывают, что низкие дозы эффективны в борьбе с серьезными приступами мигрени у многих пациентов. Менее трети больных нуждаются в более высоких дозах для контроля приступов мигрени (Pascual J. et al., 1989).

Факторы, влияющие на реакцию эссенциального тремора на длительное введение пропранолола (120 мг ежедневно в течение 2 нед, а затем 240 мг ежедневно в течение еще 2 нед), были исследованы в двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании у 16 пациентов. Тремор рук оценивали с помощью акселерометров с автономным компьютерным анализом. Было установлено, что препарат превосходит плацебо только при более высоких дозах (240 мг в сутки). При этой дозировке медиана снижения амплитуды тремора (по сравнению с контрольной величиной) составила 45%. Ответ на препарат (выраженный в процентном изменении амплитуды тремора) положительно коррелировал с контрольной амплитудой и отрицательно (но более слабо) с частотой контрольного пика тремора. У пациентов с тремором кисти более 6×10-3 см смещение руки уменьшилось на 65% по сравнению с только 17% у пациентов, у которых амплитуда тремора была ниже этого предела. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между процентным изменением амплитуды тремора и продолжительностью нарушения и возрастом пациентов. Результаты продемонстрировали, что пациентам с небольшой амплитудой тремора не показана терапия пропранололом, если только их тремор не сильно усугубляется в условиях чрезмерного выброса адренергических веществ (Calzetti S. et al., 1983).

В двойном слепом контролируемом исследовании было установлено, что пропранолол в дозе 120 мг в сутки безопасен и эффективен при лечении 28 пациентов с хроническим неврозом, хронической тревогой, которым был поставлен данный диагноз, и они были отобраны в соответствии со строгими конкретными критериями. Было установлено, что сниженная доза пропранолола, составляющая 40 мг в сутки, неэффективна. В анализе использовались как одномерные, так и многомерные непараметрические статистические данные. Обсуждались такие проблемы, как патогенетические механизмы возникновения симптомов тревоги, способ действия блокаторов бета-адренорецепторов и их место в лечении состояний тревоги, оптимальная доза, мониторинг уровня препарата в плазме и длительность применения (Tanna V.T. et al., 1977).

Атеросклеротический (диффузный) кардиосклероз МКБ I25.1 Внутрішня медицина ... 2.02. Ішемічна хвороба серця Внутрішня медицина ... 2.06. Некоронарні хвороби серця Вегето-сосудистая дистония (ВСД) вертеброгенного генеза МКБ G90.9 Гипертоническая болезнь (ГБ) МКБ I10 Руководство по кардиологии ... 06. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с гипертонической болезнью (эссенциальной АГ) I–II стадии Руководство по кардиологии ... 07. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с гипертонической болезнью (эссенциальной АГ) III стадии Руководство по кардиологии ... Эссенциальная артериальная гипертензия Диффузный токсический зоб (ДТЗ) МКБ E05.0 Коронарный тромбоз, не приводящий к инфаркту миокарда МКБ I24.0 Мигрень без ауры [простая мигрень] МКБ G43.0 Наджелудочковая тахикардия МКБ I47.1 Руководство по кардиологии ... 16. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с наджелудочковыми тахикардиями Руководство по кардиологии ... Диагностика и лечение суправентрикулярных тахикардий Нарушение сердечного ритма МКБ I49.9 Нейроциркуляторная дистония (НЦД) МКБ F45.8 Нейроциркуляторная дистония (НЦД) по гипертоническому типу МКБ F45.8 Нестабильная стенокардия МКБ I20.0 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Острый трансмуральный инфаркт передней стенки миокарда МКБ I21.0 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... Острый инфаркт миокарда Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Повторный инфаркт нижней стенки миокарда МКБ I22.1 Руководство по кардиологии ... 01. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST (ИМ без зубца Q и нестабильная стенокардия) Руководство по кардиологии ... 02. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST (ИМ с зубцом Q) Руководство по кардиологии ... Острый инфаркт миокарда Руководство по кардиологии ... Острый коронарный синдром без стойкой элевации сегмента ST Подострый тиреоидит МКБ E06.1 Тетрада Фалло МКБ Q21.3 Тиреотоксикоз МКБ E05.9 Тиреотоксикоз с диффузным зобом МКБ E05.0 Тиреотоксикоз с токсическим одноузловым зобом МКБ E05.1 Фибрилляция и трепетание предсердий МКБ I48.9 Руководство по кардиологии ... 17. Клинический протокол предоставления медпомощи больным с фибрилляцией (трепетанием) предсердий Руководство по кардиологии ... Диагностика и течение фибрилляции предсердий Эссенциальный тремор МКБ G25.0